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1 第三章灭菌制剂与无菌制剂 崔纯莹 2 第四节输液 输液 intravenousinfusionsolution 由静脉滴注输入体内的大体积注射液 注射量从100ml至数千ml 特点 用以补充体液 电解质或营养物质 用量大 直接进入血液 不含防腐剂或抑菌剂 质量要求高 生产工艺与普通注射剂有差异 一 概述 3 二 输液的分类与质量要求1 输液的分类及临床用途电解质输液 用以补充体内水分 电解质 纠正体内酸碱平衡等 营养输液 用于不能口服吸收营养的患者 胶体输液 用于调节体内渗透压 含药输液 含有治疗药物的输液 4 2 输液的质量要求 与注射剂基本一致 无菌 无热原及澄明度要求更严格 保证疗效和稳定基础上 pH 人体血液 等渗或偏高渗 不引起血象异常变化 贮存质量应稳定 不得添加任何抑菌剂 不能有致敏及降压物质 不损害肝肾等 乳状型或混悬型输液 粒径小于1 m 胶体输液 代血浆应不妨碍血型试验和红细胞携氧功能 在血循环中可保留较长时间 易被机体吸收 不在脏器中蓄积 5 一 输液剂车间布置图 三 输液的制备 6 二 输液的制备工艺流程图 10 7 三 输液容器的准备玻璃输液瓶塑料输液瓶 输液袋橡胶塞隔离膜 8 1 玻璃输液瓶清洗和质量要求输液瓶口内径必须符合要求 光滑圆整 大小合适 否则将影响密封程度 在贮存期间 可能污染长菌 输液瓶应用硬质中性玻璃制成 物理化学性质稳定 其质量要求应符合国家标准 根据洁净程度采用直接水洗法 酸洗法 碱洗法等 然后依次应用常水 纯化水 注射用水洗净后备用 3 9 2 塑料输液瓶 输液袋清洗和质量要求聚丙烯塑料瓶耐水 耐腐蚀 无毒 质轻 耐热性好 机械强度高 化学稳定性强 可热压灭菌 聚氯乙烯或聚丙烯塑料袋质轻 运输方便 不易破损 耐压 但耐湿气和空气透过性较差 透明性和耐热性也较差 塑料瓶与塑料袋均应经热原检查 毒性试验 抗原试验 变形试验及透气试验合格后才能使用 水荡洗 纯化荡洗 热压灭菌 滤过的注射用水荡洗 甩干后备用 10 3 橡胶塞清洗和质量要求橡胶塞由天然橡胶和复杂的附加剂构成 注射液与胶塞接触后 附加剂可迁移入药液而出现混浊或产生异物 有些药物还可与胶塞发生化学反应 质量要求 富于弹性及柔软性 针头刺入和拔出后应立即闭合 能耐受多次穿刺而无碎屑脱落 具耐溶性 不致增加药液中杂质 可耐受高温灭菌 有高度化学稳定性 对药物或附加剂作用应达最低限度 无毒性 无溶血作用 碱液煮沸 水洗 酸液煮沸 纯化水煮沸 用注射用水洗净 11 4 隔离膜清洗和质量要求实用橡胶塞不能完全满足橡胶塞质量要求 为减少橡胶塞对药液影响 加强橡胶塞处理的同时还要衬垫薄膜即隔离膜 国内主要使用涤纶膜 其对电解质无通透性 理化性能稳定 用稀酸或水煮均无溶解物脱落 耐热性好 并有一定的机械强度 压塞时不易破碎 95 乙醇或112 115 纯化水浸泡 注射用水动态漂洗 12 四 输液的质量检查按 中国药典 规定方法检查澄明度与微粒检查热原与无菌检查含量 pH及渗透压检查稳定性评价 13 五 存在问题及解决办法1 澄明度现象 微粒 来源及办法 原料与附加剂中杂质 严格控制原辅料质量 输液容器与附件 正确选择与严格清洗 生产工艺及操作 严格遵循standardoperationpractice 输液操作及滴注装置 严格规范输液操作并安置终端过滤器 14 2 染菌现象 霉团 云雾 浑浊 产气等 原因及办法 生产过程污染严重 灭菌不彻底 瓶塞松动不严等 尽量减少生产过程中污染 严格灭菌条件 严密包装 3 热原反应现象 发热 原因及办法 生产过程各环节污染 使用过程中污染占约84 生产过程严格控制 尽量使用全套或一次性输液器 15 六 输液的包装 运输与贮存 七 典型处方分析 p81 83 例1 葡萄糖输液 glucoseinjection 例2 复方氨基酸输液 aminoacidcompoundinfusion 例3 静脉注射用脂肪乳 intravenousfatemulsion 例4 右旋糖酐输液 代血浆 dextraninfusion 16 一 概述注射用无菌粉末 临用前用灭菌注射用水配成溶液的无菌粉末 俗称粉针 凡在水溶液中不稳定的药物注射剂 均需制成注射用无菌粉末 如一些生化药物和中药 分类 注射用冷冻干燥制品和注射用无菌分装产品 第五节注射用无菌粉末 粉针生产流水线及粉针剂的制备工艺流程图和粉针剂车间布置图 17 粉针剂的制备工艺流程图 18 粉针剂车间布置图 19 注射用无菌粉末质量要求符合中国药典对注射用原料药物各项规定粉末无异物 配成溶液或混悬液后澄明度检查合格粉末细度或结晶度适宜 便于分装无菌 无热原 备注 注射用无菌粉末必须在无菌室内生产 特别是关键工序更应严格要求 可采用层流洁净装置 保证无菌无尘 20 二注射用无菌分装产品注射用无菌分装产品 将符合注射要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中 密封而成 制定合理生产工艺前的主要物性测定 物料热稳定性 产品最后灭菌处理依据 物料临界相对湿度 生产中分装室必须控制在临界相对湿度以下 以免吸潮变质 物料粉末晶型与松密度等 使之适于分装 21 一 无菌粉末的分装及其主要设备 1 原材料的准备 原料可用灭菌结晶法或喷雾干燥法在无菌条件下制备 安瓿或玻璃瓶及胶塞按注射剂要求处理并灭菌 3 1 2 分装 在高洁净度无菌室中按无菌操作法进行 分装后小瓶立即加塞并铝盖密封 3 灭菌及异物检查 对于耐热品种可按照前述条件进行补充灭菌 以确保安全 对于不耐热品种 必须严格无菌操作 异物检查一般在传送带上目检 22 4 无菌粉末分装的主要设备粉针分装机 将无菌的粉状药品定量分装在经过灭菌干燥的玻璃瓶内 并盖紧胶塞密封的设备 常用螺杆式分装机和气流分装机 分装环境 灭菌室内 湿度45 60 恒温20 2 洁净度 1万级 局部层流粉针轧盖设备 2 23 向抗生素用玻璃瓶内充填粉剂 盖好胶塞 属于粉剂分装过程 为适应运输和使用的要求 还需进一步密封和加注标识 也就是轧封铝盖和粘贴标签 24 单刀滚压式轧盖机 多头滚压式轧盖机 轧盖设备 卡口式轧盖机 25 二 无菌分装工艺中存在问题及解决办法问题原因解决办法装量差异物料流动性差视具体情况分别采取措施澄明度原料质量 处理控制原料质量及严方法及环境污染格操作条件无菌度无菌操作不严格采用层流净化装置吸潮变质胶塞透气性选择性能好的胶塞铝盖松动压盖后瓶口烫蜡 26 三 注射用冻干制品 一 冻干无菌粉末的制备工艺 3 二 存在问题及处理方法1 含水量偏高 控制液层厚 温度 真空度 2 喷瓶 控制预冻温度和加热升华温度 3 产品外形不饱满或萎缩 填充剂 反复预冻 四 处方及制备工艺分析注射用辅酶A的无菌冻干制剂 p68 27 第六节眼用液体制剂 一 概述眼用制剂 eyepreparations 直接用于眼部发挥局部治疗作用或经眼部吸收进入体循环发挥全身治疗作用的药物制剂 包括滴眼剂 眼膏剂 混悬剂 眼用凝胶剂 眼用膜剂 接触眼镜 眼内注射溶液 眼用脂质体 眼用植入剂及眼用药物微粒和纳米粒载体靶向给药系统等 眼用液体制剂 供洗眼 滴眼用于治疗或诊断眼部疾病的液体制剂 28 二 眼用药物吸收途径及吸收影响因素 一 眼部结构 29 二 吸收途径 角膜 前房 虹膜药液 眼结膜囊 结膜 巩膜 眼球后部角膜无血管 由脂性上皮层 水性基质层和脂性内皮层组成 是阻止细菌侵入的有效屏障 也是药物透入的屏障 结膜血管和淋巴管丰富 透过的药物很大比例进入血液中 可引起全身副作用 结膜下是巩膜 水溶性药物易渗入 而脂溶性药物不易通过 30 容量小 药液大部分从眼部溢出损失 泪液对药液稀释 因而应增加滴药次数 有利于提高主药利用率 眼结膜血管和淋巴管丰富 且外来物引起刺激时 血管扩展 因而透入结膜的药物有很大比例将进入血液 并有可能引起全身性副作用 三 影响吸收的因素1 药物从眼睑缝隙的损失2 药物从外周血管消除3 pH值与pKa值4 刺激性5 表面张力6 粘度 脂溶性药物易渗入角膜亲脂性上皮层和内皮层 水溶性药物则较易渗入角膜水性基质层 两相都能溶解的药物容易通过角膜 完全解离的药物难以透过完整的角膜 药物刺激使结膜血管和淋巴管扩张 增加药物从外周血管的消除 同时刺激泪液分泌使药物稀释并溢出 影响药物吸收利用而降低药效 滴眼剂表面张力愈小愈有利于泪液与滴眼剂充分混合及药物与角膜上皮接触 促进药物渗入 适量表面活性剂促进药物吸收 增加粘度可使药物与角膜接触时间延长 有利于药物的吸收 31 三 滴眼剂与洗眼剂 一 滴眼剂定义及质量要求滴眼剂 eyedrop 供滴眼用的澄明溶液或混悬液 质量要求 类似于注射剂 pH5 0 11 4 渗透压相当于0 6 1 5 氯化钠溶液 无菌 多剂量包装应加抑菌剂 用于伤口要绝对无菌 不加抑菌剂且单剂量包装 澄明度 粘度4 5cPa s 稳定性等 32 二 洗眼剂洗眼剂 eyelotions 将药物配成一定浓度的灭菌水溶液 供眼部冲洗 清洁用 质量要求 与注射剂相同 33 四 眼用液体型制剂的制备 3 不耐热品种全部无菌操作法 眼部手术或眼外伤用制剂必须制成单剂量剂型 如安瓿瓶 按安瓿剂生产工艺进行 保证完全无菌 洗眼液用输液瓶包装按输液工艺处理 34 无菌灌装设备 减压灌装 35 五 滴眼剂处方及制备工艺分析例1 氯霉素滴眼液 chloramphenicoleyedrops 例2 醋酸可的松滴眼液 混悬液 cortisoneacetateeyedrops 例3 人工泪液 artificialtears 例4 依地酸二钠洗眼液 disodiumedetatecollyrium 36 第七节其他灭菌与无菌制剂 一 体内植入制剂植入给药系统 implantabledrugdel