新药设计与开发.pptVIP

第十三章新药设计与开发 第一节药物作用的生物学基础 非特异性结构药物 药理作用与化学结构类型的关系较少 主要受药物的理化性质的影响 特异性结构药物 药理作用与化学结构类型的关系密切 主要依赖于药物分子的特异的化学结构和空间关系 并与体内特定的受体生物大分子的相互作用有关 一 药物作用的生物靶点生物靶点 能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子 包括受体 酶 离子通道和核酸 17 3 6 52 22 1 以受体为靶点理想的药物必须具有高度的选择性和特异性 选择性 要求药物对某种病理状态产生稳定的功效 特异性 指药物对疾病的某一生理 生化过程有特定的作用 即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合 2 以酶为靶点酶抑制剂 通过抑制某些代谢过程 降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用 理想的酶抑制剂药物应该对靶酶有高度亲和力和特异性 3 以离子通道为靶点离子通道包括Na 通道 Ca2 通道 K 通离子通道的阻滞剂和激活剂可调节离子进出细胞的量 进而调节相应的生理功能 4 以核酸为靶点主要用于抗肿瘤药物中 将癌基因作为药物设计的靶 利用反义技术抑制癌细胞增殖 反义技术 用人工合成的或天然存在的寡核苷酸 一碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达 从而抑制细胞的增殖 二 药物作用的体内过程影响药物疗效的两个基本因素 药物到达作用部位的浓度 用动力学时相描述药物与生物靶点的特异性结合 用药效学时相描述 1 动力学时相药物在体内的吸收 分布 代谢和消除 2 药效学时相药物与受体生物大分子结合形成复合物 进而引起受体构象的改变 触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效应 三 理化性质对药效的影响 药物到达作用部位的浓度是决定药物活性的因素之一 而药物到达作用部位必须通过脂质生物膜 1 溶解度 分配系数对药效的影响脂水分配系数P 化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后 在非水相中的浓度Co和水相中的浓度Cw的比值 P表示药物脂溶性和水溶性的相对大小P越大 药物脂溶性越大 水溶性越小 脂水分配系数是影响药物活性的因素之一 以中枢神经系统药物中的巴比妥类镇静催眠药为例 适度增加脂水分配系数 活性会有所提高 但要产生最大活性 需要有合适的脂水分配系数 不能太大 也不能太小 因为 透过血脑屏障到达作用部位 亲脂性在体液中转运 亲水性 5位C上有2个取代基 C原子总数以4 8最好 2 解离度对药效的影响通过生物膜 分子型发挥作用 离子型 巴比妥酸5 苯巴比妥酸 生理pH条件下呈离子状态 不能通过血脑屏障 无镇静作用 苯巴比妥己琐巴比妥 生理pH条件下呈分子状态 易被吸收和通过血脑屏障发挥作用 四 药物立体结构对药效的影响 受体有一定的三维空间结构 药物与受体结合 需要与受体匹配的立体构型 其空间互补程度越大 结合越好 特异性越高 肾上腺素与受体的三点结合 D 异构体L 异构体 几何异构 由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的异构现象 其理化性质和生理活性均有较大差异 光学异构 分子中存在手性中心 两个对映体互为实物与镜像关系的异构现象 除旋光方向外 其它理化性质均相同 但生理活性可能相同 也可能不同 氯喹的左旋体与右旋体具有相同的抗疟活性 扎考必利R体为5 HT3受体拮抗剂S体为5 HT3受体激动剂 依托唑啉 体具利尿作用 体具抗利尿作用 五 药物 受体相互作用的化学本质药物分子和受体的结合 除静电相互作用外 主要通过各种化学键连接 形成药物 受体复合物 其中共价键的键能很大 结合不可逆 1 共价键结合 最强 烷化剂 内酰胺类抗生素 2 非共价键的相互作用 离子键 最强 局部麻醉药 疏水结合 第二节新药开发的基本途径与方法 一 先导化合物的发现先导化合物 经各种途径获得的有独特结构且有一定生物活性的化合物 是药物合成的前体 先导化合物发现的途径 从天然产物中发现从现有的药物中发现活性内源性物质中从组合化学和高通量筛选中发现 1 从天然产物中得到先导化合物 青蒿青蒿素 敏感菌株克拉维酸 2 以现有的药物作为先导物由药物副作用发现先导化合物通过药物代谢研究得到先导化合物以现有突破性药物作为先导化合物 由药物副作用发现先导化合物 磺胺副作用 降血糖利尿 甲苯磺丁脲 氢氯噻嗪 通过药物代谢研究得先导化合物 保泰松羟布宗 活性代谢产物 以现有突破性药物作为先导化合物 Me too 药物 具有自己知识产权的药物 其药效和同类的突破性药物相当 大都以现有的药物为先导物 旨在避开专利药物的产权保护 原型药物 Me too 药物 3 用活性内源性物质作先导化合物合理药物设计 根据对生理病理的了解来研究新药的方法 通常针对与该生理活动有关的酶或受体来进行 4 利用组合化学和高通量筛选得到先导物组合化学 非合理药物设计 对含有数十万乃至数百万个化合物的化学品库进行同步合成和筛选的方法高通量筛选 对影响生命过程某环节的酶 受体 离子通道进行分离 纯化和鉴定 将其作为药物作用靶标建立的分子 细胞水平的高特异性的体外筛选模型 将一些基本小分子如氨基酸 核苷酸 单糖等通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合 由此得到大量具有结构多样性的化合物分子 此混合物不经过分离 而是通过高通量筛选 找出其中具有生物活性的化合物 再分离并确定其结构 而无活性的化合物则不做分离和结构确证工作 可节约大量的人力和物力 传统化学合成组合化学合成 二 先导化合物的优化方法采用生物电子等排体进行替换前药设计软药设计定量构效关系研究 1 采用生物电子等排体进行替换生物电子等排体 凡具有相似的物理和化学性质 又能产生相似的生物活性的相同价键的基团 例如抗代谢抗肿瘤药的设计 此外还有如磺胺类抗菌药 抗疟药等 2 前药设计化学结构修饰 保持药物的基本结构 仅在某些官能团上作一定的化学结构改变的方法 前药 药物经过化学结构修饰后得到的化合物 在体外没有或很少有活性 但在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物发挥药效 前药设计的目的 将易变结构改变为稳定结构 增加药物的稳定性 如抗菌药羧苄青霉素 将侧链的羧基酯化为茚满酯 对胃酸稳定 口服 改变溶解度适应剂型需要或改善吸收分布 如多元酸单酯盐 干扰转运特点 使定向靶细胞 提高作用选择性 如抗肿瘤药环磷酰胺 正常细胞缺乏磷酸酯酶 不能活化 无毒 而肿瘤细胞具磷酸酯酶 可活化为去甲氮芥等强烷化剂 选择性好 消除药物的副作用 毒性或不适气味等制剂性质 如抗疟药奎宁 味苦 将其羟基酯化为碳酸乙酯 无味奎宁 适合小儿 体外酯化 水解体内 贝诺酯 扑炎痛 阿司匹林 对乙酰氨基酚 消除阿司匹林羧基胃肠道刺激副作用 前药设计的方法 成酯 酰胺 3 软药设计软药 容易代谢失活的药物 完成治疗后 按预先规定的代谢途径和可控制的速率分解 失活并迅速排出体外 从而避免药物的蓄积毒性硬药 一类在体内不受任何酶攻击的有效药物 Hoffman降解 酯酶水解 阿曲库铵 4 定量构效关系研究构效关系 根据同类药物的结构变化 讨论其活性变化的有无或趋势 定量构效关系