生物医学材料

预习内容,9 新能源材料 节能环保,8生物医学材料 造福千秋万代,2012/12/6,8 生物医学材料 造福千秋万代,8.1 生物医学材料的发展概况8.2 生物医学材料的性能及分类8.3 金属生物医学材料8.4 生物陶瓷材料8.5 生物医用高分子材料8.6 组织工程与材料8.7 仿生智能材料8.8 生物医学材料的表面改性8.9 纳米生物医学材料,引 言,生物医学材料系指以医疗为目的, 用于与生命系统接触和发生相互作用的，并能对其细胞、组织和器官进行诊断治疗, 替换修复人体组织器官, 或诱导再生的一类天然或人工合成的特殊功能材料（亦称生物材料或医用材料）。生物医学材料是生物医学科学中的最新分支学科.它是生物、生命、医学、化学和材料科学交叉形成的边缘学科。代表了材料科学与现代生物医学工程的一个主要发展方向，是当代科技发展的重要领域之一。近20年来，全球生物医学材料产业每年以10%的速度递增。由于其重大社会效益和巨大经济效益，十几年来，已被许多国家列为高技术材料发展计划，并迅速成为国际高技术制高点之，其研究与开发得到了飞速发展。,8.1 生物医学材料的发展概况,生物医学材料的开发和利用可追溯到3500年前，那时古埃及人就开始用棉花纤维和马鬃作缝合线缝合伤口；印第安人则使用木片修补受伤的颅骨。2500年前，中国和埃及的墓葬中就发现有假牙、假鼻和假耳。人类很早开始用黄金来修复缺损的牙齿，并沿用至今。1588年人们用黄金板修复额骨。1775年就有用金属固定体内骨折的记载。1851年发明了天然橡胶硫化方法后，有人采用硬胶木制作了人工牙拖的颚骨。1936年发明了有机玻璃，并很快被用于制作假牙和人工骨。1943年纤维素薄膜首次用于血液透析，即人工肾。特别是20世纪60年代以后，各种具有特殊功能的高分子材料不断涌现，为人工器官领域研究提供了性能优异的新型材料，如制作人工心脏用的聚氨酯和硅橡胶及人工肾的中空纤维等，促进了医学和人工器官的飞速发展；在此期间，医用金属材料、生物陶瓷都得到蓬勃发展。20世纪70年代后，由于医用复合材料的研究开发，成为生物医学材料发展中最活跃的领域之一。,8.1.1 第一代生物医学材料,20世纪6080年代, 在对工业化的材料进行生物相容性研究基础上, 开发了第一代生物医学材料及产品在临床应用, 例如体内固定用骨钉和骨板、人工关节、人工心脏瓣膜、人工血管、人工晶体和人工肾等。自20世纪80年代以来, 以医疗、保健及增进生活质量等为目的的生物医学材料取得了快速的发展, 分别由40余种不同材料制成的植入器械假体中, 已经有超过50种植入器械被应用于临床。上述生物医学材料 具有一个普遍的共性生物惰性，即生物医学材料发展所遵循的原则是尽量将受体对植入器械的异物反应降到最低，这个原则维持了20多年。在此期间, 数以千万的患者植入了由惰性材料制成的器械, 他们的生活质量也在植入后的525年里有了明显的改善。第一代生物医学材料制备的各种器械至今仍在临床大量使用, 世界年销量达500多亿美元。,8.1.2 第二代生物医学材料,从20世纪80年代到90年代, 生物医学材料领域的重点逐渐由生物惰性转向生物活性, 开发了第二代生物医用材料及产品。80年代中期,生物活性玻璃、生物陶瓷、玻璃-陶瓷及复合物等多种生物活性材料开始应用于整形外科和牙科。如羟基磷灰石Ca10(PO4)6(OH)2, 其化学成分、晶体结构与人体骨骼中的无机盐十分相似。其具较好的生物相容性，作为多孔植入物及金属植入物涂层, 从而达生物活性固定。到90年代时, 生物活性材料（如聚乙烯基质中加入羟基磷灰石颗粒）已在中耳的修复与骨组织替代上发挥着越来越重要的作用。第二代材料的另一优势在于材料具有可控的降解性。随着机体组织的逐渐生长,植入材料不断被降解, 并最终完全被新生组织所取代,在植入位置和宿主组织间将不再有明显的界面区分。以可吸收缝合线为例, 它是由聚乳酸和聚羟基乙酸合成的生物降解材料制成, 最终能水解成CO2和水。然而，第一代和第二代生物医用材料所取得的进展有限, 因为任何用于修复和恢复机体的生物医用材料均只能为暂时性的替代品。活的组织可以对生理负荷的改变或生物化学刺激产生应答, 而合成的材料则不具备这种功能, 也正是材料的这一缺陷, 限制了人工器官的使用寿命, 促使在以后的研究中, 将工作重心转移到基于生物学方法进行组织修复和再生上来。,8.1.3 第三代生物医学材料和再生医学,90年代后期, 开始研究能在分子水平上刺激细胞产生特殊应答反应的第3代生物医学材料。它将生物活性材料与可降解材料这两个独立的概念结合起来, 在可降解材料上进行分子修饰, 引起细胞整合素的相互作用, 从而诱导细胞增殖、分化以及细胞外基质的合成与组装, 进而启动机体的再生系统, 属再生医学的范畴。从广义上来讲, 再生医学是利用人类的自然治愈能力, 使受到巨大创伤的机体组织或器官获得自己再生能力为目的的医学。目前, 再生医学所包含的内容主要包括以下4大模块：干细胞与克隆技术、组织工程、组织器官代用品即生物医用材料产品、异种器官移植。基于细胞分子水平的第3代生物医学材料将在产生最小损伤的前提下, 为原位组织再生和修复提供了科学基础。它有可能在机体衰老前, 通过生物方法激活某些基因, 从而起到保持健康、延缓衰老的作用。第3代生物医学材料研究正在兴起, 例如组织工程支架材料、原位组织再生材料、可降解材料结合神经生长因子可增强神经的定向修复等。,1. 组织工程（Tissue engineering）,组织工程定义为: 应用生命科学与工程学的原理与技术, 在正确认识哺乳动物的正常及病理两种状态下的组织结构与功能关系的基础上, 研究、开发用于修复、维护、促进人体各种组织或器官损伤后的功能和形态的生物替代物的一门新兴学科。其核心是建立细胞与生物医用材料的三维空间复合体, 即具有生命力的活体组织,用以对病损组织进行形态结构和功能的重建并达到永久性替代。其基本原理和方法是将体外培养扩增的正常组织细胞吸附于一种具有优良细胞相容性并可被机体降解吸收的生物医用材料上形成复合物, 然后将细胞-生物医用材料复合物植入人体组织、器官的病损部位, 在作为细胞生长支架的生物医用材料逐渐被机体降解吸收的同时细胞不断增殖、分化, 形成新的, 形态、功能与相应组织、器官一致的组织, 达修复创伤和重建功能之目的。组织工程学作为一门多学科交叉的边缘学科, 其意义更主要的是提出了复制“组织” 、“器官”的新思想, 它标志着“生物科技人体时代” 的到来, 是“再生医学的新时代” , 是一场“深远的医学革命” 。我国对组织工程的研究非常重视, 科技部在国家重大基础研究计划中设立了“组织工程” 专项, 在“国家高技术发展研究计划” 中设立了“组织器官工程” 重大专项, 扶植我国组织工程学的研究及产品开发。在国家中长期科学技术发展规划纲要中, 组织工程被列为前沿技术, 组织工程将带动和促进相关高技术领域的交叉渗透和发展, 并逐步发展成为21世纪具有巨大潜力的高技术产业, 必将产生极大的社会和经济效益。,2. 原位组织再生,原位组织再生以粉末、溶液或微粒等形式的生物医用材料为载体或诱导剂, 导入特异性细胞因子, 植入损伤部位后以一定速率释放离子形式的化学物质或生长因子, 如骨形态发生蛋白（bone morphogenic protein, BMP）, 或诱导损伤组织自身分泌特异性细胞因子, 并通过扩散或系统的连锁反应激活相应的细胞。活化的细胞再产生新的生长因子, 进一步刺激细胞, 依照生物化学和生物物理的原理, 通过自组装最终形成原位修复组织。例如, 将生物活性玻璃微粒注入到骨缺损部位后, 在该处会迅速的重建起符合原位骨结构及机械性质的新骨组织。而骨传导和骨生成均是由该生物活性玻璃表面一系列的快速反应所直接导致的结果。另外, 这些反应还可以通过释放临界浓度的Si2+、Ca2+、P5+和Na+以提高生物活性玻璃与细胞环境交界处细胞内外的应答。最近FDA已批淮分别含有rhBMP-2和rhBMP-7两种骨修复材料, 我国杭州华东基因技术研究所研究的含rhBMP-2的骨修复材料也取得国家食品药品监督管理局的注册批件, 已在临床应用。,3. 分子修饰的可降解聚合物,在第三代生物医用材料中, 还包含可产生特异细胞应答的分子修饰的可降解聚合物。通过在材料上引入特殊的蛋白质、肽及其他生物分子, 可模拟出细胞外基质环境及一个多功能的细胞粘附表面。包括吸附性蛋白中的纤维粘连蛋白或细胞外基质功能域在内的细胞特异性识别因子均可被钻附在吸收性聚合物表面。影响内皮、突触生长及神经突刺激的蛋白质也可用于聚合物表面的修饰。细胞植入为诸如帕金森病等的神经性疾病提供了新的治疗途径。然而, 要想使已退化中枢神经系统部分恢复功能, 植入的细胞就必须能够分化并延伸轴突从而在宿主组织与神经突触间建立联系。问题的关键在于要建立一个适于植入脑细胞生长的环境。第三代生物医用材料在建立这种微环境方面已经取得了成功。Mahoney等研究能够精确的在脑中植入细胞的部位创造一个持续稳定的可溶及不溶性分子的水平。聚乳酸一聚羟基乙酸共聚物能够结合神经生长因子, 并按照一定的速率将其释放出来。待植入的细胞与黏附性细胞以及控释微粒共同组装构成了可植入的神经组织。有证据显示, 在人造体外微环境中, 上述这种神经生长因子输送方式在21d内成功的增强了由其诱导的生物反应。除此之外, 本方法还可将分子修饰的聚合物用于增强神经的定向再生。,8.1.3 第三代生物医学材料和再生医学,总之，第三代生物医学材料应兼具生物活性和降解两种性能，在植入体内后可促进机体的再生能力，从而达到治疗效果。以生物医学材料为支架的组织工程可复制“组织”和“器官”，为再生医学的崛起开辟了道路，也为生物医学材料的发展提出了更高的要求，并且拓展了更大的发展空间。,师老谈生物医学材料,8.2 生物医学材料的性能及分类,8.2.1 生物医学材料的用途随着医学水平和材料性能的不断提高，生物医学材料的种类和应用不断扩大。其在人体中的使用情况可大致如右图所示。不夸张地说，从头到脚、从皮肤到骨头、从血管到声带，生物材料已应用于人体的各个部位。生物医学材料的用途主要有以下三方面：替代损害的器官或组织，例如：人造心脏瓣膜、假牙、人工血管等；改善或恢复器官功能的材料，如；隐型眼睛、心脏起搏器等；用于治疗过程，如介入性治疗血管内支架、用于血液透析的薄膜、药物载体与控释材料等。右图1所示为生物医学材料在人体中使用情况 ,心脏起搏器,我国生物医学材料的生物医学工程产业的市场增长率高达 28(全球市场增长率20%),居全球之首。 我国人工关节 替换年增长率高达30，远高于美国的4。775万肢残患者和每年新增的300万骨损伤患者-需要大量骨修复材料2000万心血管病患者-每年需24万套人工心脏瓣膜肾衰患者 -每年需要12万个肾透析器,中国生物医用材料市场,全球生物医用材料细分市场发展,生物医学材料中各组成材料变化表,人体内植入生物医学材料制品的市场需求表,8.2.2 生物医学材料的一般性能要求,生物医学材料的一般性能要求为：1.生物相容性；2.力学性能；3.耐生物老化性；4.成形加工性。,（1）生物相容性的含义 指材料与人体之间相互作用后产生的各种复杂的生物、物理、化学等反应的一种概念。它要求材料在人体内无不良反应，不引起凝血、溶血现象，活体组织不发生炎症、排拒、致癌等。如木刺刺入肉体会产生疼痛、红肿，若木刺有毒则会引起机体中毒。（2）生物相容性要求 生物材料植入机体后，会产生两种反应：一是材料反应，即活体系统对材料的作用，包括生物环境对材料的腐蚀、降解、磨损和性质退化，甚至破坏；二是宿主反应，即材料对活体系统的作用，包括局部和全身反应，如炎症、细胞毒性、凝血、过敏、致癌、畸形和免疫反应等，其结果可能导致对机体的中毒和机体对材料的排斥。（3）生物相容性的分类 按材料接触人体部位不同分为血液和组织相容性两类。血液相容性 指材料与血液接触时，不发生溶血或凝血。当材料用于心血管系统与血液直接接触，主要考察与血液的相互作用即血液相容性。组织相容性 指材料植入人体后与血液外生物组织接触时，材料本身的性能满足使用要求而对物体无刺激性，不使组织和细胞发生炎症、坏死和功能下降，并能按需要进行增殖和代谢。当材料与心血管系统外的组织和器官接触，主要考察与组织相容性。 作为生物医学材料首先要解决的问题或者衡量其性能优劣的问题就是生物相容性。它是生物材料能否应用于临床的关键因素之一。,2. 力学性能,足够的静态强度，如抗弯、抗压、拉伸、剪切等；具有适当的弹性模量、硬度、韧性和塑性；耐疲劳、摩擦、磨损、有润滑性能。只有具有合适的力学性能，才能满足耐磨、耐压、抗冲击、抗疲劳、弯曲等医用性能要求。 3. 耐生物老化性能材料在活体内要有较好的化学稳定性，能够长期使用，即在发挥其医疗功能的同时，要耐生物腐蚀、耐生物老化。它包括：耐体液侵蚀，不产生有害降解产物；不产生吸水膨润、软化变质；自身不变化等。4. 成形加工性能等生物医学材料还应具有：容易成形和加工，使用操作方便，而且价格适中；良好的空隙度，体液及软硬组织易于长入；热稳定好，高温消毒不变质等性能。 由于人体是一个生命体，各组织以及器官间普遍存在着许多动态的相互作用，因此植入体内的材料要考虑在应力作用下的性质。例如，人工心脏材料必须考虑其在心脏有节奏地收缩与舒张压力下的应力老化。,8.2.3 生物医学材料的分类,1. 最常见的是按材料的物质属性来划分医用金属材料；生物陶瓷；医用高分子材料；医用复合材料；近来一些天然生物组织，如牛心包、猪心瓣膜、牛颈动脉、羊膜等，通过特殊处理，使其失活，消除抗原性，并成功应用于临床。这类材料通常称为生物衍生材料或生物再生材料。 2. 按材料的用途和使用部位进行分类硬组织材料 主要用于骨科和齿科材料。软组织材料 眼科材料，软骨、脏器用材料等。吸附分离材料 用于人工肾、肝、肺的膜材料和吸附剂材料。心血管材料和人工血液材料 心血管，人工红血球、血浆等。组织黏合剂和缝合线材料。用作药物和药物载体的材料。一次性使用的医用材料，如纱布、橡皮膏、注射器、输液器等。3. 按材料的生物化学反应水平来分类（1）近于惰性的生物医用材料；（2）生物活性材料；（3）可生物降解和吸收的生物材料。 4. 按材料的来源进行分类（1）自体组织 如人体听骨、血管等替代组织材料。（2）同种异体器官及组织 如不同人体之间的器官移植。（3）异种器官及组织 如动物骨、肾替换人体器官。（4）天然生物材料 如动物骨胶原、甲壳素、纤维素、珊瑚等。（5）人工合成材料 如各种人工合成的新型材料。以下桉材料物质属性的分法介绍各类生物医学材料。,8.3 金属生物医学材料,生物医学材料中，金属材料应用最早，已有数百年历史。我国唐代就用银汞合金（成份：汞、银、铜、锡、锌）来补牙。医用金属材料是指一类用作生物材料的金属或合金，又称外科用金属材料。它是一类生物惰性材料，除具有较高机械强度、抗疲劳性能，良好的生物力学性能及相关物理性质外，还须具有优良的抗生理腐蚀性、生物相容性、无毒性和简易可行及确切的手术操作技术 。该材料是临床应用最广泛的承力植入材料，由于有较高强度和韧性，已成为骨和牙齿等硬组织修复和替换、心血管和软组织修复以及人工器官制造的主要材料。目前临床使用的医用金属材料主要有不锈钢、钴基和钛基合金三大类，另还有记忆合金、贵金属、纯金属钽、铌和锆等。,8.3.1 医用不锈钢（如表8.1所示）,其中, 奥氏体不锈钢的生物相容性和综合力学性能较好，得到了大量应用，在骨科常用来制作各种人工关节和骨折内固定器，如人工髋关节、膝关节、肩关节；各种规格加压扳、鹅头骨螺钉等。在口腔科常用于镶牙、矫形和牙根种植等各种器件的制作，如各种牙冠、固定支架、卡环、基托等。在心血管系统常用于传感器的外壳与导线、介入性治疗导丝与血管内支架等。 表8.1 几种主要不锈钢的组成、性能与组织,视频,接骨螺丝及接骨板,8.3.2 钴基合金,由于钴基合金含有较高的铬和钼，又称钴铬钼合金，具有极为优异的耐腐蚀性（比不锈钢高40倍）和耐磨性，综合力学性能和生物相容性良好，可通过精密铸造成形状复杂的精密修复体。临床上主要用于人工关节（特别是人体中受载荷最大的髋关节,如下图所示）;人工骨及骨科内处固定器件的制造;齿科修复中的义齿等。但由于其价格较高，加工困难，应用尚不普及。,图示为人造髋关节的头杆部分。从股骨上端插进金属杆，杆头有一个金属头，它嵌在粘于髋骨窝中的一个塑料臼中。,表8.2 几种主要钴基合金的组成与性能,8.3.3 医用钛及钛合金,钛(Ti)属难熔稀有金属，熔点1762。其密度小、比强度高。通过在Ti中加入一些合金元素可产生固溶强化和相变强化等效应，强度可达很高水平。钛合金的比强度是不锈钢的3.5倍。Ti极易与氧反应而形成的氧化膜致密稳定，有很好钝化作用。因此，Ti合金具有很强耐蚀性，临床应用广泛，其质轻、比强度高、力学性质接近人骨、强度远低于纯钛，耐疲劳、耐蚀性均优于不锈钢和钴基合金，且生物相容性和表面活性好，是较为理想的一种植入材料。单其抗断裂强度较低，耐磨性能不尽人意，加工困难。冶炼及成型工艺复杂，要求条件较高。主要用于：修补颅骨，制成钛网或钛箔用于修复脑膜和腹膜、人工骨、关节、牙和矫形物、人工心脏瓣膜支架、人工心脏部件和口腔颌面矫形颌修补、手术器械、医疗仪器颌人工假肢等。,图所示为头颅微型钢板,在生理环境下，Ti合金的均匀腐蚀很小，也不会发生点蚀、缝隙腐蚀和晶间腐蚀。但是Ti合金的磨损与应力腐蚀较明显。总体看，Ti合金对人体毒性小，密度小，弹性模量接近于天然骨，是较佳的金属生物医学材料。下表3列出了几种Ti合金的成分与性能。Ti合金广泛用于制作各种人工关节、接骨板、牙根种植体、牙床、人工心脏瓣膜、头盖骨修复等许多方面。,8.3.4 形状记忆合金,自1951年美国首次报道Au-Cd（金-镉）合金具有形状记忆效应以来，目前已发现有20多种记忆合金。其中以镍钛合金在临床上应用最大，它在不同的温度下表现为不同的金属结构相（如下左图所示），低温时为单斜结构相，高温时为立方体结构相，前者柔软可随意变形，如拉直式屈曲，而后者刚硬，可恢复原来的形状，并在形状恢复过程中产生较大的恢复力。特点：奇特的形状记忆功能、质轻、磁性微弱、强度较高、耐疲劳性能、高回弹性和生物相容性好等。应用：管腔狭窄的治疗（喉气管狭窄、食管狭窄、胆道狭窄、尿道狭窄及闭锁等）：支架安入管腔狭窄的部位后，能将狭窄管腔撑开，并与管壁相贴紧，固定好；其生物相容性好，长期安放对黏膜无明显损伤；其高回弹性能顺应管道的弯曲，对人体刺激小;以及血管支架(右下图所示)。口腔科：用其做成的种植牙具有齿槽骨切口小，固定牢靠等优点。骨科：人工关节，断骨连接、弯曲脊柱矫正。血管外科：治疗主动脉瘤、冠状动脉和椎动脉狭窄等。,Ti-Ni记忆合金血管支架,视频播放,8.3.5 贵金属及钽、铌、锆,贵金属是指金、银、铂及其合金的总称。其具有高的化学稳定性和良好的耐蚀性与抗蠕变性能，对机体组织无毒、刺激性小、导电性优异。主要用于口腔科的齿科修复，也可用于小型植入式电子医疗器械等。金属钽具有良好的抗生理腐蚀性和可塑性，独特的表面负电性使其具有优良的抗血栓性能和生物相容性，还有很高的抗缺口裂纹能力。植入骨内能和周围的新骨形成骨性结合；植入软组织中，肌肉等组织可依附在钽条上正常生长。退火后的纯钽很软，可加工成板、带、箔、丝等使用。主要用作接骨板、颅骨板、骨螺钉、种植牙根、颌面修复体、义齿及外科手术缝线和缝合针； 钽网可用于肌肉缺损修补；钽丝和箔用于缝合修补受损的神经、肌腱和血管；钽还可用于血管内支架及人工心脏、植入型电子装置；钽的同位素可用于放射治疗。由于钽资源少、价格较高，使其推广受限。金属铌性能和应用范围与钽非常相似，用于修补颅骨和制作医疗器械。但由于来源困难，价格昂贵，使用受到限制，主要用于制造骨髓内钉等。金属锆与钛具有相似的组织结构和化学性质，耐蚀性能、冷加工性能、稳定性和生物相容性都很好，主要用于人工骨和修补颅骨，可加工成各种板、带、线材在临床上使用。理论上可取代钛在临床上的应用，但因其价格较贵，广泛应用受到限制。,8.3.6 多孔金属材料,其具有独特的多孔结构，可提高植入体的生物相容性，还具有多孔高分子材料和多孔陶瓷不可比拟的优良强度和塑性组合，因而作为一种新型的骨、关节和齿根等人体硬组织修复和替换材料，具有广阔的应用前景。为保证多孔金属材料的生物相容性，要求材料具有合适的，孔形、孔径、孔隙度及高纯度。目前，其制备工艺仍不完备，由于粉末冶金方法可较好地控制孔参数，因此多采用此方法。自蔓延高温烧结利用合金化反应热驱动烧结过程继续进行，具有效率高、污染小的特点，可获得比普通热压烧结更高的孔隙度，已在制备医用多孔TiNi合金方面取得较好效果。多孔金属的强度低于相应密实的金属，下降主要来源于薄孔隙壁。但其能有效缓冲外来应力，起到减震、抗冲击作用，这对多孔金属材料在人体承载部位的应用具有重要意义。多孔结构导致金属的局部腐蚀，因而其耐蚀性普遍比不上同成分的密实金属。多孔金属材料以其优良的力学相容性和生物相容性在骨、牙齿等硬组织修复领域具有良好的应用前景。,8.4 生物陶瓷材料,生物陶瓷是指主要用于人体硬组织修复和重建的生物医学陶瓷材料。它是指与生命科学、生物技术、生物医学及生物老化等领域有关的陶瓷材料。随着全人类加速走向老龄化, 以及交通事故、各种灾害造成伤残, 对组织、器官的需求与日俱增。生物陶瓷主要作为生物硬组织的替代材料, 用于骨科、整形外科、牙科、口腔外科、心血管外科、眼外科、耳鼻喉科及普通外科等方面, 也可用于测量和诊断治疗等。,8.4.1 生物陶瓷的特点、类型,1. 生物陶瓷的特点其结构中包含着键结合力很大的离子键和共价键，它不仅具有良好力学强度、硬度，而且在体内难溶解，不易腐蚀变质，热稳定性好，便于加热消毒，耐磨性能好，不易产生疲劳等。陶瓷的组成范围比较宽，可根据实际应用的要求设计组成，控制性能变化。陶瓷成形容易，可根据使用要求，制成各种形态和尺寸，如颗粒型、柱型、管型等。随着加工装备及技术的进步，新型陶瓷的切削、研磨、抛光等已是成熟工艺。近年来又发现了可用普通金属加工机床进行车、铣、刨、钻孔等的“可切削性生物陶瓷”，铸造玻璃陶瓷等。,表8.1 三类常用生物医用材料特性对照,2. 生物陶瓷的类型,根据生物陶瓷材料与生物体组织的效应，把它们分为三类（如表8.*所示）：惰性生物陶瓷。其在生物体内与组织几乎不发生反应或反应很小，如氧化铝陶瓷等。活性生物陶瓷。在生理环境下与组织界面发生作用形成化学键结合，系骨性结合，如羟基磷灰石等陶瓷及生物活性玻璃，生物活性微晶玻璃。可被吸收的生物降解陶瓷。这类陶瓷在生物体内可被逐渐降解、被骨组织吸收，是一种骨重建材料，如磷酸三钙等。 表8.* 生物陶瓷的种类和材料组成,8.4.2 生物惰性陶瓷材料,生物惰性陶瓷是指化学性能稳定, 具有较高的力学强度和耐磨损性能, 与机体组织生物相容性好的陶瓷材料。1. 氧化铝(A1203)陶瓷用于生物医学的A1203分为单晶A1203、多晶A1203和多孔质A1203三种。就多晶A1203而言，只有高纯度(99. 5)、高密度(390gcm3)、晶粒细小且均匀(平均晶粒尺寸7m)的A1203陶瓷才能显示出A1203作为生物陶瓷的优越性，即优良的生物相容性，摩擦系数小、耐磨损、抗疲劳，耐腐蚀等特性。用于承受负载的A1203陶瓷必须是细小而又均匀。另外晶粒大小还关系到表面粗糙度，这会直接影响到摩擦系数。同多晶A1203陶瓷相比，单晶A1203陶瓷的力学性能更为突出，单晶A1203在C轴方向具有相当高的抗弯强度(1300MPa)，因而临床上应用于负重大、耐磨要求高的部位，如高强度螺钉、人工骨、人工牙根、人工关节和固定骨折用的螺栓。但其加工较多晶体困难。 部分稳定化的ZrO2和A1203一样，生物相容性良好，在人体内稳定性高，且比A1203断裂韧度值更高、耐磨性更为优良，用作生物材料有利于减小植入物尺寸和实现低摩擦磨损，因而在人工牙根和人工股关节制造方面的应用引人注目。,2. 碳素材料碳素材料质轻且具有良好润滑性和抗疲劳特性，弹性模量与致密度与人骨的大致相同，生物相容性好，特别是杭凝血性佳，与血细胞中的元素相容性极好，不影响血浆中的蛋白质和酶的活性。在人体内不发生反应和溶解，生物亲和性良好，耐蚀，对人体组织的力学刺激小，因而是一种优良的生物材料。根据不同的生产工艺，可得到不同结构的碳素材料，主要类型有三种：（1）玻璃碳 通过加热预成型固态高分子材料使易挥发组分挥发掉而制得。其密度低，耐磨性和化学稳定性好，但强度与韧性均不如热解碳，只用于力学性能要求不高场合。（2）热解碳(LTI碳) 是将甲烷、丙烷等碳氢化合物通入硫化床中，在10002400热解、沉积而得。沉积层厚度一般1mm。其弹性模量20GPa，抗弯强度达275620MPa且韧性好，韧性比A1203高25倍。碳材料耐磨性好，且抗疲劳性能好。（3）低温气相沉积碳(ULTI碳) 是用电弧等离子体溅射或电子束加热碳源而制取的各向同性的碳薄膜，其膜厚一般在lm左右。碳素材料是用于心血管系统修复的理想材料，至今世界上已有近百万患者植入了LTI碳材的人工心脏瓣膜。另外，碳纤维与聚合物复合材料可用于制作人工肌键、人工韧带、人工食道等。玻璃碳、热解碳可用于制作人工牙根和人工骨等。其缺点是在机体内长期存在会发生碳离子扩散，对周围组织造成染色，但至今尚未发现由此而引发的对机体的不良影响。,8.4.3 生物活性陶瓷材料,生物活性陶瓷包括表面生物活性陶瓷和生物吸收性陶瓷，又叫生物降解陶瓷。生物表面活性陶瓷通常含有羟基，还可做成多孔性，生物组织可长入并同其表面发生牢固的键合；生物吸收性陶瓷的特点是能部分吸收或者全部吸收，在生物体内能诱发新生骨的生长。生物活性陶瓷有生物活性玻璃（磷酸钙系），羟基磷灰石陶瓷，磷酸三钙陶瓷等几种。,1. 羟基磷灰石（HAP或HA）,HAP，化学式为Ca10(PO4)6(OH)2，属表面活性材料，它具有生物活性和生物相容性好、无毒、无排斥反应、不致癌、可降解、可与骨直接结合等特点，能使骨细胞附着在其表面,随着新骨的生长,这个连接地带逐渐萎缩,并且HAP通过晶体外层成为骨的一部分,新骨可从HAP植入体与原骨结合处沿着植入体表面或内部贯通性孔隙攀附生长。研究重点放在多孔HAP陶瓷方面。多孔钙磷种植体模仿了骨基质的结构，具有骨诱导性，它能为新生骨组织的长入提供支架和通道，因此植入体内后其组织响应较致密陶瓷有很大改善。经HAP表面涂层处理的人工关节植入体内后,周围骨组织能很快直接沉积在羟基磷灰石表面,并与羟基磷灰石的钙、磷离子形成化学键,结合紧密,中间无纤维膜。HAP生物陶瓷植入肌肉或韧带等软组织或被一薄层结缔组织紧密包绕,无炎性细胞和微毛细管存在。HAP生物活性陶瓷也适用于穿皮器件及软组织修复。,1. 羟基磷灰石（HAP或HA）,（1）HAP与金属相结合 利用等离子喷涂和化学气相沉积等各种技术，使HAP陶瓷与金属基复合，得到既具金属的强度和韧性，又具生物活性的复合材料。研究者在Ti 合金表面涂覆多层凝胶，经烧结得到表面多孔HAP涂层。结果表明多孔HAP涂层与多孔HAP陶瓷相似，可提供骨细胞生长的空间，并能起到支架的作用，使骨与植体通过化学结合和机械互锁而固定。钛合金等离子喷涂HAP复合材料已被用于制备人工关节。（2）HAP与惰性生物陶瓷材料相复合 在HAP中掺入生物惰性陶瓷材料（如氧化铝，氧化锆等）或生物玻璃粉体后，在烧结体中形成一定量的-磷灰石和微量-磷灰石可提高材料的强度，并在耐磨性、抗生理腐蚀性和生物相容性方面不会损失。但也有人提出，虽然生物惰性材料含量的提高可大幅提高材料的强韧性，但同时也会导致材料的生物活性降低。因此应根据使用要求，设计复合陶瓷的成分及生成工艺条件。 （3）HAP与有机物相复合 将HAP粉末或纤维填充于高分子基体中，既可提高高分子复合材料的刚性和韧性，又能提高其生物活性、加快新生骨生长。常用的高分子材料有聚乳酸、壳聚糖、胶原蛋白等。同时人体骨骼本身含有有机和无机质两部分，有机部分的主要成分是骨胶原纤维和骨蛋白，它使骨骼具柔韧性，而无机部分主要是HAP，这使骨骼有一定强度。从仿生学角度讲，人工合成材料若按自然骨组成设计是最理想的。所以有研究者着手将HAP与自体骨、骨形成蛋白、骨胶原等有机物分别进行复合，以期达到预想效果。,8.4.4 生物陶瓷复合材料,为提高生物陶瓷材料的力学性能、稳定性和生物相容性，许多材料工作者在复合生物陶瓷材料方面做了大量的研究，并取得了较大进步。常用的基体材料有高分子材料、生物碳素材料、生物玻璃、磷酸钙基生物陶瓷等材料，增强材料有碳纤维、不锈钢或钴基合金纤维、生物玻璃陶瓷纤维、陶瓷纤维等纤维增强体，另外还有氧化锆、磷酸钙基生物陶瓷、生物玻璃陶瓷等颗粒增强体。Kim等人利用硅硼酸钠玻璃来增强HAP，当玻璃相为59%，可使HAP的力学强度增加到47MPa。还有学者将惰性生物材料和活性生物材料进行复合，即满足了复合材料对力学性能的要求，也弥补了惰性生物材料生物相容性差的缺点。,山东大学新型复合材料人工骨研究取得新进展,2009-07-09 11:17 本站讯7月5日，由山东大学与临邑县鲁晶化工有限公司联合承担的山东省科技攻关计划项目“新型复合材料人工骨的制备与动物实验研究”通过山东省科学技术厅组织的技术鉴定。 鉴定委员会对材料学院李木森教授主持的该项目进行了论证，认为：该项目在C/C+HA涂层复合材料人工骨制备技术、椎间融合器制作及动物实验研究方面达到了国际先进水平。该项目利用化学沉淀、共沸蒸馏、超声波和机械双重搅拌等手段制备出了结晶度高、颗粒均匀的优质羟基磷灰石（HA）粉体，采用优化的喷砂预处理和等离子体喷涂工艺成功制备了具有良好生物力学相容性的C/C+HA涂层复合材料人工骨。采用C/C+HA涂层复合材料人工骨制成椎间融合器，以波尔杂交山羊为模型，进行了腰椎后路植入和胫骨植入手术及术后病理观察分析，表明该复合材料具有良好的生物相容性和明显的引导骨生成的作用，为进一步开展临床应用研究奠定了重要基础。,8.4.5 生物陶瓷纳米材料,纳米陶瓷在人工骨、人工关节、人工齿等硬组织替代材料制造及临床应用领域有广阔的应用前景。英国科学家Webster 成功地合成了模拟骨骼亚结构的纳米物质，该物质有望取代目前骨科常用的合金材料，而且不易骨折，并能与正常骨组织连接紧密。传统的氧化物生物陶瓷存在材料的脆性等问题，而利用纳米技术制成的陶瓷材料，由于纳米陶瓷晶粒尺寸很小，材料中的内在气孔和缺陷尺寸大大减少，材料不易造成穿晶断裂，有利于提高材料的韧性和强度，并随着晶粒尺寸变小同时又使晶界数量大大增加，有助于晶粒间的移动，使纳米陶瓷塑性增强，易于加工。在生物活性陶瓷方面，目前研究主要以模拟精细天然骨结构为主。在自然骨的骨质中，羟基磷灰石主要以长1060nm、宽26nm 的针状结晶为主。因此，目前HAP纳米材料的研究主要集中在纳米HAP晶体，纳米HAP/高聚物复合材料和纳米HAP涂层材料方面。,视频播放,8.4.6 生物陶瓷材料的应用,各种生物陶瓷在临床上有以下应用： （1）能承受负载的矫形材料，用在骨科、牙科及颌面上。用于此用途材料有：Al2O3陶瓷、稳定ZrO2陶瓷、具有生物活性的表面涂层(生物微晶玻璃、生物活性玻璃)的相应材料等。 （2）种植齿、牙齿增高。用于这类用途的材料的有：Al2O3陶瓷、氟聚合物金属基复合材料、生物活性玻璃、自固化磷酸盐水泥和玻璃水泥、活性涂层材料等。 （3）耳鼻喉代用材料。用于这类用途的材料的有：Al2O3陶瓷、生物活性玻璃及生物活性微晶玻璃、磷酸盐陶瓷。 （4）人工肌腱和韧带。用于这类用途的材料的有：PLA-碳纤维复合材料。 （5）人工心脏瓣膜。用于这类用途的材料有：热解碳涂层(抗凝血，摩擦系数小)。 （6)可供组织长入的涂层(心血管、矫形、牙、额面修复)。代表材料的有：多孔Al2O3陶瓷。 （7）骨的充填料。用于这类用途的材料的有：磷酸钙及磷酸钙盐粉末或颗粒。 （8）脊椎外科。用于这类用途的材料的有：生物活性玻璃或生物活性玻璃陶瓷。 （9）义眼。用于这类用途的材料的有：生物 玻璃、多孔羟基磷灰石。,图2 氧化铝生物陶瓷制作的人体构件,生物芯片,图3 常规和控释药物的给药方式时，药物浓度水平与时间的关系 a)常规情况 b)控释药物时,8.5 生物医用高分子材料,生物医用高分子材料是指用于生物体或治疗过程的高分子材料。按来源它可分为天然和人工合成高分子材料。由于其种类繁多、性能多样，故应用范围十分广泛。它既可用于硬组织修复、也可用于软组织修复；既可用作人工器官，又可作各种治疗器材；既有可生物降解的，又有不降解的。与金属和陶瓷相比，高分子材料的强度与硬度较低，作软组织替代物的优势是前者不能比拟的；其也不发生生理腐蚀；从制作方面看又易于成型。但高分子材料易于老化，可能会因体液或血液中的多种离子、蛋白质和酶的作用而导致其断链、降解；其抗磨损、蠕变等性能也不如金属。,药物在体内或血液中的浓度对充分发挥药物的治疗效果有重要作用，按一般方式给药，药物在人体内的浓度只能维持较短时间，而且波动较大。浓度太高，易产生毒副作用；浓度太低又达不到疗效。较理想方式是在较长的一段时间维持有效浓度。药物释放体系(简称DDS)就是能够在固定的时间内，按照预定方向向体内或体内某部位释放药物，并且在一段时间内使药物的浓度维持在一定水平。图3示意给出了一般给药方式和控释药物方式的药物浓度与时间的关系。,8.5.1 用于药物控制释放的高分子材料,一般给药方式下, 人体内的药物浓度只能维持较短时间, 血液或体内组织中的药物浓度上下波动较大, 时常超过药物最高耐受剂量或低于最低有效剂量, 这样不仅起不到应有疗效, 还可能产生副作用。而药物控制释放体系能传感病灶信号, 定时定量释放药物, 从而达到治疗效果, 一旦身体感知正常则立刻终止药物释放, 从而实现药物释放的反馈调节。药物控制释放体系的控制信号不仅局限于体内信号, 还包括外部信号如热、电场、磁场等。新型高分子材料的发展为药物控制释放体系提供了研究和应用基础。使用这种新型高分子作为药物释放载体, 并集传感、处理与执行功能于一体, 从而达到药物控制控制释放目的。药物控制释放体系与常规剂型相比, 能改善药物疗效, 降低副作用,已成为生物技术中发展迅速的领域。控制释放机制 药物释放体系( drug de livery system, DDS)的原理框架一般由4个结构单元构成, 即药物储存、释放程序、能源相和控制单元(图8.4)。根据控释药物和疗效的需要, 改变DDS的4个结构单元就能设计出理想的药物释放体系。,图8.4 DDS的结构单元,1.用于药物控制释放的高分子材料,在特定的时间和地点, 以特定的剂量释放, 是智能药物释放体系的特点。刺激响应性高分子可构成具有反馈机制的智能药物释放体系(图8.5)。载有药物的刺激响应性高分子在正常状态下呈收缩状态,当感受到疾病的信息后, 就能做出响应, 其体积发生膨胀, 使所载的药物通过扩散释放出来; 当机体恢复正常时, 刺激响应性高分子又恢复到收缩状态, 从而达药物控制释放智能化的目的。,图8.5 智能药物释放系统原理图,在高分子控制释放体系中, 扩散是控制释放的主要过程。药物需通过网状高分子链间的密度变化进行扩散和渗透,而具备生理活性的物质不仅通过扩散、渗透从药物释放体系中释放, 还能借助高分子的生物降解而释放。控释体系有两类: 一类是药物包裹在可生物降解的高分子膜内或分散在高分子基材中, 药物释放受高分子降解速度的影响;另一类是将药物键合于高分子的大分子链上, 通过控制化学键的断裂来调节药物的释放。按照体系类型和高分子降解机制不同, 药物释放分别受扩散、降解或二者同时控制。,1.用于药物释放的高分子材料,药物释放的方式有多种，常见的有储存器型DDS、基材型DDS。前者是将药物微粒包裹在高分子膜材里，药物微粒的大小可根据使用的目的调整，粒径可从微米到纳米。基材型DDS则是将药物包埋于高分子基材中，此时药物的释放速率和释放分布可通过基材的形状、药物在基材中的分布以及聚合物材料的化学、物理和生物学特性控制。例如；通过聚合物的溶胀、溶解和生物降解过程可控释在基材内的药物。图8.6是存储器微包裹DDS的示意图。表8.5所示为医学上常用的部分高分子材料。,图8.6 存储器型微包裹DDS a)不可降解型; b)可降解型,表8.5 医学上应用的部分高分子材料,8.5.3 可生物降解的高分子材料,由于近10年来组织工程的发展，人们在选用生物材料时逐渐改变了过去一贯采用不易降解的惰性材料的做法，而是利用可降解和吸收的材料来构建人体的组织或器官。生物降解材料就是适应这新形势的需要而发展起来的。生物可降解材料主要是指那些在植入人体并经过一段时间后，能逐渐被分解或破坏的材料。被植入的这种异物完成使命后，会自动分解成无毒无害物质，从体内排出。例如，用可降解聚乳酸及其共聚物制成支架，使成骨细胞在其表面生长，骨细胞生长成熟后形成新的软骨或骨，聚乳酸的三维支架也就自动降解排出体外。为达此目的，人们研究了新型可降解材料如聚羟基乙酸、聚乳酸、聚己内酯等共聚物，以及用细菌发酵制取的聚羟基烷基酸酯的一系列产品。为使这些降解材料的分解破坏与新生组织或器官能够同步进行且相互匹配，人们还系统研究了其合成方法、物理和化学性质、力学行为、降解动力学与各种因素的影响、降解机制、生物相容性及加工和消毒方法。只有了解认识上述问题才有可能将降解材料应用于实际。,8.5.4 用作血液净化的高分子材料,肾脏具有清除血液中代谢废物，如肌肝、尿素、尿酸和对人体有害毒物，排除过多水分，维持盐分的浓度和酸碱平衡，及重新吸收补充人体所需的部分营养等功能。肾功能衰竭会使代谢物不能及时清除而在血液中积蓄，使肌体的生理环境失去平衡而导致尿毒症，甚至危机生命，采用一般药物已无法救治。为挽救病人，发明了人工肾。人工肾就是利用高分子材料进行透析、过滤和吸附作用，使代谢产物进入外界配置好的透析液中，经透析、过滤处理后完成肾脏功能。目前世界上有数十万人依靠血液透析维持正常生活。人工肾进行血液净化主要有血液透析、血液过滤、血浆交换和血液毒素吸附法等方法。,目前世界各国多采用空心纤维型血液透析法进行血液净化。它由上万根直径210-260m的空心纤维管组成一束，装在长2025 cm，直径7-8 cm的有机玻璃外壳中,两端用聚氨酯树脂封装固定。当血液流经空心纤维中心时，与纤维外侧相反流向的透析液进行相互渗透交换，如下图8.7所示。这种透析器体积最小，透析面积最大，所以是最优越的。,图8.7 中空纤维型透析器,8.6 组织工程与材料,8.6.1 组织工程 组织工程系指应用于生命科学与原理和方法，构建一个生物装置，来维护、增进人体细胞和组织的生长，以恢复受损组织或器官的功能。其主要任务是实现受损组织或器官的修复和再建，延长寿命和提高健康水平。其方法是，将特定组织细胞“种植”于一种生物相容性良好、可被人体逐步降解吸收的生物材料（即组织工程材料）上，形成细胞-生物材料复合物；生物材料为细胞的增长繁殖提供三维空间和营养代谢环境；随着材料的降解和细胞的繁殖，形成新的具有与自身功能和形态相应的组织或器官；这种具有生命力的活体组织或器官能对病损组织或器官进行结构、形态和功能的重建，并达到永久替代。 组织工程是近十几年刚刚发展起来的前沿科学，标志着医学将走出组织器官移植的范畴，步入制造组织和器官的新时代，是21世纪有巨大潜力的高科技产业。,8.6.2 组织工程材料 一般可分为以下4类：,1.组织引导材料 主要是引导组织的再生，例如皮肤创伤的修复和神经的再生。人体皮肤的愈合是靠纤维蛋白支架。利用这种支架可引导组织的生长，从而控制新生组织或皮肤的质量。Yannas率先用胶原为主的生物高分子材料制作人工支架，成功应用于皮肤和神经的修复。他主要研究了胶原和蛋白多糖的接枝共聚物，采用物理和化学方法控制材料的多孔性及用戊二醛来调控支架的稳定性和吸收性能，并成功地在材料内部制造了线性孔道，这对神经切除的修复十分重要，使被切除10mm以上的神经可以再生。2.组织诱导材料 具有生物活性的生物材料可对很多细胞和组织的应答反应起诱导作用。其方法是在材料表面连接活性配体，令材料释放生物活性信息分子，及将细胞黏附在材料表面，并释放生物信息来达到目的。利用生物材料释放活性因子或与细胞结合，可诱导细胞的聚集和应答反应。例如成纤维细胞生长因子的缓慢控释可诱导支架材料内部的血管化以促进细胞移植。,8.6.2 组织工程材料,3. 组织隔离材料 组织的正常应答反应是免疫排斥。当同种或异种细胞植入宿主时，首先遇到的是异体排斥，利用生物材料将细胞与宿主隔离开，就可解决这一难题。可将植入的细胞(如肝细胞)用一个很薄的高分子半透析膜包封起来制成微囊。半透膜一方面将囊内细胞与外界隔离开，避免免疫排斥作用；另一方面由于膜的通透性可允许小分子营养物或产物自由穿透半透膜。具有上述性能的微囊膜材料是由海藻酸钙与聚赖氨酸组成的。利用这一微囊技术，Sun等将胰岛素细胞进行包埋植入糖尿病动物体内，成功地使血糖恢复到正常值，从而为治疗糖尿病开辟了一个新途径，目前已进入临床前的研究。 4.组织工程支架 用组织工程制成的器官常常需要制备一个临时性的多孔支架。支架的功能是指导种植的细胞或迁移到支架周围的细胞生长或增殖。因此支架首先应是能使细胞黏附、分化、增殖或迁移的底物。通常选择生物降解材料，如天然胶原或聚乳酸（PLA）、聚乙丙交脂共聚体（PLGA）以及聚乙交脂（PGA）均为显性非交联聚合物。他们是生物相容性的材料，可使某些细胞黏附、增殖和保留分化功能。支架的多孔性能使细胞迁移或增殖。孔径的大小影响细胞的长入和支架的内表面积。,组织工程材料与人工器官是硬组织，即骨、软骨和口腔材料。骨和关节是人体主要承受负荷的组织器官，缺损的修复材料应具有高强度。为了使金属与骨组织长期保持稳定结合，近年集中研究了生物固定和化学键合法。用等离子喷涂羟基磷灰石是当前应用和研究较多的一种方法。以聚合物或纤维增强的复合物作为骨替换的材料，具有多种性能，也一直受到从事医用材料研究的科学家重视，但由于刚性不够，目前还难以用作硬组织替换材料。随组织工程发展，在骨组织工程方面，已可在降解生物材料三维支架上种植细胞，在体内或体外培养，然后将它植入缺损部位，进