喜格迈心绞痛治疗全新选择全

尼可地尔（喜格迈） 心绞痛治疗的全新选择,1,稳定性心绞痛治疗的主要目的,The goals of treatment include relief of symptoms, inhibition or slowing of disease progression, prevention of future cardiac events such as myocardial infarction (MI), and improved survival.,短期目的减轻症状减少心绞痛发作,长期目的改善预后预防心肌梗死和死亡,2,抗心绞痛药物的临床使用,3,从临床上，缺乏一种药物能适用所有类型心绞痛， 并能兼顾缓解症状和改善预后,3,全新的心绞痛治疗药物 -喜格迈 (尼可地尔片),首个上市的钾离子通道开放剂，作用机制独特既能有效控制心绞痛症状，又能改善预后,4,主要内容,喜格迈独特的作用机制喜格迈的临床疗效喜格迈的心脏保护喜格迈的安全性,5,喜格迈的独特作用机制,2017/12/11,6,7,Am J Cardiol.1989; 63 : 18-24,喜格迈具有独特双重作用机制,7,血管平滑肌,尼可地尔,尼可地尔的抗心绞痛双重作用机制,8,激活Ca2+泵，钙离子外流 降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性,Ca2+通道关闭，Ca2+内流,8,9,松弛曲线右移,尼可地尔具有独特的双重作用机制,同时具有类硝酸酯和KATP通道开放的双重作用,9,尼可地尔对冠状血管作用部位,10,关口展代等. 脉管学, 1988; 28: 811,10,血管平滑肌,尼可地尔,尼可地尔的抗心绞痛双重作用机制,11,激活Ca2+泵，钙离子外流 降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性,Ca2+通道关闭，Ca2+内流,微小血管缺乏生成NO的特异性代谢酶,11,尼可地尔对冠脉直径和血流的作用,Nakae I et al Cardiovasc Drugs Ther, 1994; 8: 137,12,12,类硝酸酯作用（扩张大冠脉）,K ATP通道作用（扩张微小血管）,尼可地尔对冠脉的作用,13,对照组 (n=5),-40,0,40 min,4 days,闭塞,再灌注,Murry CE. Circulation, 1986; 74: 1124-1136,缺血预适应减少缺血对心肌的损伤,14,尼可地尔显著减少缺血导致的心肌细胞凋亡,5-HD: 5-羟葵酸盐，特异性线粒体敏感性钾通道阻断剂HMR1098：细胞膜ATP敏感钾通道阻滞剂,Sato T, et al. : J. Am. Coll. Cardiol., 2000; 35: 514-518,线粒体KATP通道开放对减少细胞死亡起关键作用,15,尼可地尔的药物预适应作用,Matsubara T et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35: 345,16,Matsubara T et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35: 345,尼可地尔模拟缺血预适应，保护心脏,17,尼可地尔作用机制小结,尼可地尔是具有独特双重作用机制的KATP 通道开放剂类硝酸酯作用：扩张大冠脉和容量血管，增加冠脉血流，减少心脏负荷KATP 通道开放作用：扩张微小血管，增加冠脉和缺血区血流缺血预适应可以减少缺血对心肌的损伤，线粒体KATP 通道开放起关键作用尼可地尔可以开放线粒体KATP 通道，模拟缺血预适应，保护心肌,18,喜格迈的有效性,2017/12/11,19,20,喜格迈的有效性,适合各种类型心绞痛，总有效率达71.8% (n=8349),Pharma Medica 2003; Vol 21, 163-168,20,21,研究对象:中国临床试验232 例稳定性心绞痛患者研究设计：随机，双盲，多中心，阳性对照洗脱2周，药物治疗2周方法:尼可地尔 5mg, tid单硝酸异山梨醇酯(ISMN) 20mg, bid,尼可地尔显著减少心绞痛发作，且效果优于单硝酸异山梨醇酯,与硝酸酯类药物相比,Circ J 2007; 71: 826-833,21,尼可地尔有效减少短暂性心肌缺血发作,Patel DJ et al. Eur Heart J, 1999; 20: 51,22,尼可地尔有效减少室性和室上性心动过速,Patel DJ et al. Eur Heart J, 1999; 20: 51,23,尼可地尔与其它药物的合用效果,中野为夫等: Ther.Res., 1993; 14: 4073,研究1：21例 经ISDN（40-120mg）和CCB地尔硫卓（90-120mg）治疗无效的稳定性心绞痛患者，加用尼可地尔(5mg tid),研究2：11例经ISDN (40-120mg) 和CCB地尔硫卓(90-120mg)治疗无效的稳定性心绞痛患者，分为两步：1) 将ISDN剂量加倍，2-4周；2) 将ISDN剂量恢复至初始剂量，加用尼可地尔(5mg tid)，2-4周,0,5,P0.005,P0.05,P0.005,P0.05,P0.05,P0.05,均值SE,10,心绞痛发作次数/周,NTG消耗量 /周,24,喜格迈的心脏保护作用,2017/12/11,25,现有抗心绞痛药物对心血管事件的影响,26,27,研究目的：研究尼可地尔与现有治疗合用对劳力型心绞痛患者 长期预后的影响试验设计：双盲、随机、尼可地尔与安慰剂对照研究对象：高危稳定性劳力型心绞痛患者 5,126例研究方法：尼可地尔( 20-40mg/d)或安慰剂，所有患者均接受 标准抗心绞痛治疗，治疗1-3年（平均随访1.6年） 研究终点：冠心病死亡、非致死性心肌梗死、由于心源性胸痛 导致的意外住院,尼可地尔对心血管事件的影响 (IONA),Lancet 2002;359:1269-75,27,IONA基线特征, 组间无差异,IONA研究组. Lancet, 2002; 359: 1269,28,IONA基线合并用药情况组间无显著差异,IONA研究组. Lancet, 2002; 359: 1269,29,30,年,主要终点事件-无事件患者的比例,标准治疗+尼可地尔,标准治疗+安慰剂,IONA 研究组. Lancet 2002; 359: 1269,p=0.014,主要终点：CHD死亡、非致死性MI、 或因心源性胸痛的非计划入院,尼可地尔有效减少心血管事件，改善预后,30,主要终点包括：冠心病死亡, 非致死性心梗, 不稳定性心绞痛,尼可地尔显著减少急性冠脉综合征发生风险,随访时间（年）,100%,90 %,80 %,70 %,风险下降21%，P=0.028,无事件比例,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,急性冠脉综合征无事件比例,31,所有心血管事件无事件比例,尼可地尔显著减少所有心血管事件发生风险,所有心血管事件：心血管死亡，非致死性心梗，非致死性卒中，因短暂性 缺血发作住院，因心源性胸痛计划外住院,IONA 研究组. Lancet 2002; 359: 1269,风险下降14%P=0.027,100%,90 %,80 %,70 %,60 %,无事件比例,随访年数,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,32,第一个在心绞痛患者中进行的大型临床试验首次令人信服地证实ATP敏感的钾离子通道开放药物尼可地尔具有心脏保护作用临床启示尼可地尔不仅用于稳定性心绞痛的症状控制,还应考虑将它用作改善预后的药物,IONA研究小结,IONA 研究组. Lancet 2002; 359: 1269,33,日本冠心病 (JCAD)研究,研究目的. JCAD研究是一项多中心 (217中心), 协作性，前瞻性，观察性，在大样本量冠心病患者中进行的临床试验。调查日本的冠心病危险因素，药物治疗现状以及治疗结果的比较研究对象和方法 JCAD研究连续入组缺血性心脏病病人，要求冠脉造影检查时至少一支主冠脉75%以上狭窄。喜格迈组2,558名，对照组2,558名研究剂量: 喜格迈5mg tid随访时间：平均随访时间为2.7年,JCAD-Nicorandil study，Circulation J. 2010;74:503-509,34,疾病类型及比例,JCAD-Nicorandil study，Circulation J. 2010;74:503-509,35,基线特征,36,喜格迈显著减少全因死亡,10,7.5,患者百分比 （%）,0,0.5,1.5,2,2.5,3,随访年数,0,1,5,2.5,35%,全因死亡-累积发生率,p=0.0007,JCAD-Nicorandil study，Circulation J. 2010;74:503-509,主要终点,37,喜格迈显著减少急性致死性心肌梗死的发生,JCAD-Nicorandil study，Circulation J. 2010;74:503-509,发生急性致死性心肌梗塞的例数,对照组,喜格迈,P0.01,次要终点,38,喜格迈显著减少充血性心力衰竭,10,7.5,患者比例 （%）,0,0.5,1.5,2,2.5,3,随访年数,0,1,5,2.5,33%,P=0.0134,充血性心力衰竭累积发生率,JCAD-Nicorandil study，Circulation J. 2010;74:503-509,39,JCAD研究小结,40,尼可地尔对PTCA术中缺血程度的影响,试验对象对于伴有1支左前降支病变，择期接受PTCA手术的慢性稳定型心绞痛患者30例 试验方法在择期接受PTCA手术的1周前，将患者随机分为尼可地尔治疗组和安慰剂组，其中尼可地尔组患者接受尼可地尔（5mg,tid) 治疗，口服给药1周观察120秒球囊扩张所诱导的ST段上升总和与球囊扩张结束1分钟后的QT离散度,Kato T et al. Am. Heart J 2001: 141: 940-3,41,尼可地尔可减轻PTCA中的缺血影响,Kato T et al. Am. Heart J 2001: 141: 940-3,尼可地尔组,对照组,总ST段抬高,P0.05,MV,尼可地尔组,对照组,QT离散度,P0.001,42,喜格迈心脏保护作用小结,现有能改善症状的抗心绞痛药物，除阻滞剂外，均不能改善冠心病患者的预后IONA研究首次证实钾离子通道开放剂尼可地尔（喜格迈）可以有效减少心血管事件，改善预后JCAD研究在亚洲人群中证实尼可地尔(喜格迈)同样可以显著减少全因死亡、致死性心梗和心衰的发生在PTCA患者中使用喜格迈可以减少球囊扩张所造成的缺血影响临床试验证实了喜格迈可以显著减少心血管风险，改善长期预后,43,喜格迈临床应用的安全性,2017/12/11,44,45,总体不良反应发生率低，头痛仅为3.6%,45,喜格迈说明书,45,46,头痛主要以轻中度为主（95%）,Pharma Medica, 2003; 21: 163,46,喜格迈具有良好的安全性,9. Am J. Cardiol,1991,68:1263-127310. 喜格迈说明书,47,喜格迈具有良好的安全性,Clin 4 (2): 149-152,48,49,20名心衰患者，随机双盲，持续给药,喜格迈无耐药, 24小时持续有效,Am Heart J. 1994; 127 (4 Pt 1): 866-873,PCWP: 肺毛细血管楔压,49,尼可地尔与硝酸甘油无交叉耐药,Clin Pharmacol Ther 1994;56(6) 672-679,在12名健康志愿者中，比较了口服尼可地尔和硝酸甘油贴片对静脉注射硝酸甘油的耐药性,观察注射同等剂量的硝酸甘油对收缩压/血管舒张作用的影响,50,喜格迈的安全性小结,总体不良反应发生率低，仅为4.6%头痛发生率低（3.6%），以轻中度为主对血压、心率无影响无耐药性，24小时持续有效，且与硝酸酯无交叉耐药,51,减轻症状、改善缺血的药物使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作(IB)。受体阻滞剂 (IA)钙拮抗剂 (IA)长效硝酸酯类 (IC) 使用硝酸酯类应注意避免耐药性产生(II C)尼可地尔 (IC),指南对尼可地尔的推荐,2006年ESC / 2007年中国稳定性心绞痛诊疗指南,European Heart Journal (2006) 27, 13411381中华心血管病杂志 2007,35(3):193-206,52,指南推荐尼可地尔用于心绞痛症状控制,2006年ESC/2007年中国稳定性心绞痛诊疗指南X综合征药物治疗：改善症状药物推荐可应用其它抗心绞痛药物包括尼可地尔和代谢制剂( IIa,C)冠脉痉挛某些难治性冠脉痉挛导致的心绞痛患者，尼可地尔有效,European Heart Journal (2006) 27, 13411381中华心血管病杂志 2007,35(3):193-206,53,对心脏保护的推荐,2006年ESC稳定性心绞痛诊疗指南尼可地尔具有双重机制除了抗心绞痛作用，尼可地尔被认为有心脏保护作用IONA研究显示：在传统治疗基础上，与安慰剂比较，尼可地尔显著降低稳定性心绞痛患者主要冠脉事件发生率,European Heart Journal (2006) 27, 13411381,2010年发表的JCAD研究证实口服尼可地尔可以显著减