先天性肌病

先天性肌病,王红玉2016年10月28日,定义,先天性肌病（Congenital myopathies, CMs）是一组单基因遗传性骨骼肌疾病，临床多以新生儿/幼年起病肌无力，伴/不伴肌张力低下，病情稳定或缓慢进展，骨骼肌活检具有特征性病理改变。,分类,根据特征性病理表现分类： 1）轴空性肌病 2）中心核肌病；3）杆状体肌病；4）肌球蛋白储积病5）肌纤维类型不均等症（选择性I 型肌纤维萎缩）。,遗传方式,常染色体显性遗传常染色体隐性遗传X 连锁隐性遗传及散发多种遗传方式,临床表现,1.起病早：多数在出生时或出生后早期，多发生在生后1年之内出现肌力及肌张力低下、肌萎缩。2.病程静止或缓慢进展3.肢体无力以近端肢体和躯干为主，可以伴有眼外肌和面肌、呼吸肌的受累，可伴有特殊肌病容貌（细长脸、眼外肌受累、张口貌、高腭弓等）。,特点,1.遗传特异性2.临床异质性3.基因型不同 病程亦不同,虽然每一种病理类型的肌肉病都与多个基因突变相联系，但每个基因发生突变的概率不同，如中央轴空病的最常见致病基因为 RYR1(占 90%），另外他还与MYH7、SEPN1相关。,一项回顾性横断面研究，纳入英国一个儿科神经肌肉中心自 1984 年 -2012 年确诊的 125 例 CMs 患者。其中 99 例有明确的基因型，其中 RYR1 基因突变的病例最多，达 44 例；76% 的病例是在新生儿或婴儿期发病，出生时 30.4% 患者需要辅助呼吸，25.2% 患者需要鼻饲喂养。,先天性 RYR1 相关性肌病在延髓并发症及存活率方面表现出更加温和的病程，即使是那些重症病例，也不需要长期应用呼吸机辅助呼吸，而且队列中所有 RYR1 突变病例均可存活。其中 12% 患者死亡，这与 ACTA1、MTM1 或 KLHL40 基因突变相关，且大部分于 1 年内死亡。与显性遗传病相比，隐性遗传病需行胃造口术的概率更高。,实验室检查,血清 CK 正常或轻度升高。EMG 为肌源性改变或大致正常。病理检查：肌纤维直径大小及类型分布异常，胞浆内存在病理性特殊结构；少见变性、坏死及再生肌纤维，无糖原及脂肪成分蓄积。,诊断,临床表现实验室检查基因检测病理检查排除其他类型的肌病,诊断面临挑战,1、临床表现为非特异性2、肌肉活检取材的局限性，有时需要反复活检3、基因检测及报告解读的挑战性：多数先天性肌病的与多个基因突变有关，而相同的基因突变也可导致不同的病理改变。,鉴别诊断-肌营养不良,是以骨骼肌变性、坏死为主要病理改变，以进行性肌无力、肌萎缩为临床特征的一组遗传性肌病。多数肌营养不良的血清酶明显升高，肌电图显示肌源性损害。应注意，CK正常或轻度升高不能除外肌营养不良，需行肌肉活检进一步明确。,鉴别诊断-炎性肌病,肌肉活检显示肌肉内血管周围或肌纤维之间大量炎性细胞浸润，肌束周围肌纤维萎缩、肥大、变性。血清CK明显升高( 部分患者可正常或轻微升高) ，肌电图显示为肌源性损害。,鉴别诊断-内分泌性肌病,内分泌激素的异常，如甲状腺功能亢进或减退、甲状旁腺功能亢进以及长期使用糖皮质激素影响体内蛋白合成和能量代谢，导致内分泌性肌病、肌肉活检可见肌纤维大小不等、肌原纤维网紊乱、选择性型纤维萎缩，不伴有明显的肌纤维坏死内分泌性肌病患儿除出现肌无力、肌萎缩外，还常常出现内分泌异常相关的症状和体征。,鉴别诊断-代谢性肌病,代谢性肌病是一组以骨骼肌糖原和脂肪代谢异常为主的肌病，包括糖原代谢性肌病、脂肪代谢性肌病及线粒体( 脑) 肌病等。过多的糖原、脂肪在肌肉组织中沉积，可破坏骨骼肌的正常结构; 也影响机体的能量代谢，可导致肌无力、运动不耐受等代谢性肌病的肌电图检查结果多为肌源性损害。,治疗,目前无根治方法，主要针对肌无力的并发症给予对症支持治疗。如矫形治疗，外科治疗，呼吸支持，鼻饲喂养等。,中央轴空病,中央轴空病（Central core disease, CCD）属于轴空性肌病（Core disease），是最常见的先天性肌病之一。是人类第一个被描述的先天性肌病，于1956年由Magee等医师报道。,中央轴空病,临床以婴儿期或儿童期发病，四肢近端肌力及肌张力低下，呈良性或缓慢进行性加重。面肌受累比较少见，可伴有髋关节脱位、脊柱侧弯、足部畸形包括马蹄内翻足和扁平足等。,CCD病理,肌纤维横断面上经氧化酶染色，在肌细胞胞浆的中央位置出现单个的周边境界清晰的轴空结构，轴空在纵轴切面上贯穿于肌纤维的全长。,基因检测,RYR1基因突变被认为是导致先天性肌病最常见的致病基因，可见于多种病理类型的先天性肌病患者，主要是中央轴空病（占90%）和多微小轴空病。,新的治疗研究,一项研究对患中央轴空病合并线粒体功能障碍的病人，进行有氧锻炼（每周3次，每次20分钟）及沙丁胺醇治疗1年后，患儿的肌肉力量增加和FEV1增加。 L. T. W. Schreuder,Successful use of albuterol in a patient with central core disease and mitochondrial dysfunction. J Inherit Metab Dis. 2010; 33(Suppl 3): 205209.,治疗,一项研究在病理检查中，发现患儿有两个隐性突变，导致RYR1的显著减少，患儿父亲包括一个新的假外显子在RYR1 mRNA，导致插入额外的氨基酸，产生不稳定蛋白。 U7-AON l慢病毒载体促进外显子跳读对原始肌肉细胞，发现这些细胞，减少假外显子，可以增加RYR1蛋白表达，恢复钙的正常释放。外显子跳读可能是个治疗策略。 John Rendu, Exon Skipping as a Therapeutic Strategy Applied to anRYR1Mutation with Pseudo-Exon Inclusion Causing a Severe Core Myopathy，Hum Gene Ther. 2013 Jul; 24(7): 702713.,消除CASQ1（隐钙素1）基因，可以引起线粒体损伤，氧化应激，影响骨骼肌核结构的形成。提示抗氧化剂可能对CCD有治疗作用。CeciliaPaolini, Oxidative stress, mitochondrial damage, and cores in muscle from calsequestrin-1 knockout mice，Skeletal Muscle20155:10.Cecilia Paolini, Oxidative stress, mitochondrial damage, and core