利尿药

第十二章 抗心绞痛药第十四章 抗慢性心功能不全药,第十二章 抗心绞痛药,一、概述：1、心绞痛是冠心病常见的症状，是一种由于冠状动脉供血不足而致的短暂的发作性心前区及胸骨后阵发性绞痛或闷痛，并向左上肢放射。 2、典型心绞痛有五个特点：,（1）突然发作的胸痛，常位于胸骨体上段或中段后方，可放射至左肩，左上肢前内侧达无名指与小指（部位）（2）疼痛性质为缩窄性，窒息性或严重的压迫感。重者出汗、面色苍白，常迫使患者停止活动。,（3）常有一定的诱因，如劳累、兴奋激动、受寒或饱餐后发生（少数患者为自发性）。（4）历时短暂，常为1-5分钟，很少超过10-15分钟（5）休息或含用硝酸甘油片（1-3分钟偶尔5分钟）后，迅速缓解,目的要求掌握：各类药抗心绞痛药物的作用机理。熟悉：影响心肌耗氧的因素和心绞痛产生的原因；硝酸酯类药物的药动学特点；硝酸酯类药物、受体阻滞药、钙通道阻滞药的不良反应。,3、心绞痛分型：,4、心绞痛的原因：,冠脉供血不足，心肌急剧、暂时缺血与缺氧引起的症候临床上通常从扩张冠脉或促进侧枝循环及降低心肌耗氧量两个方面来治疗心绞痛的。,（1）稳定型心绞痛（多在体力劳动时发生,代表需氧的增加）（2）不稳定型心绞痛（有可能发展为心肌梗塞或猝死，也可逐渐恢复为稳定型,代表冠脉血流量的降低）（3）变异型心绞痛（为冠状动脉痉挛引起，属于自发性心绞痛，休息时也可发病。）,5、心肌的供血特点 血管工字形分布，冠状动脉从心外膜呈直角分支，贯穿心室壁成网状分布于心内膜下。因此，内膜下血流易受心室壁肌张力及室内压力的影响,收缩期供血减少6、影响心肌耗氧与供氧的因素：（1）心肌收缩力；（2）分射血时间=每搏射血时间*心率：（3）心室壁张力:心室壁的肌张力又与心室容积、心室腔压力成正比。,临床上常用三项乘积（收缩压*心率*左心射血时间）或二项乘积（收缩压*心率）作为粗略估计心肌耗氧量的指标。,抗心绞痛药通过以下环节发挥作用,（1）扩张冠脉，解除冠脉痉或促进侧枝循环的形成 而增加冠脉供血；（2）扩张静脉，减少回心血量，降低前负荷；或扩张外周小动脉，降低动脉血压，减轻后负荷，降低 心室容积，减慢心率，抑制心肌收缩力从而降低心肌耗氧量；（3）抗血小板、抗血栓形成。,7、药物分类：（1）硝酸酯类及亚硝酸酯类：硝酸甘油（2） 受体阻断药：普萘洛尔（3）钙拮抗药：硝苯地平,二、常用抗心绞痛药,（一）硝酸酯类及亚硝酸酯类：药物：硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、单硝酸异山梨酯、硝酸戊四醇酯。以前者最常用，后三者为长效硝酸酯类。,硝酸甘油体内过程： 硝酸甘油舌下含化易经口腔粘膜吸收，且避免口服“首关效应”的影响。舌下含服的生物利用度为80%，而口服时仅为10%。含服后12分钟起效，持续2030分钟。硝酸甘油也可经皮肤吸收，用2%硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前涂抹在前臂或胸部皮肤上，可持续较长的有效浓度。 硝酸甘油在肝内经谷光苷肽-有机硝酸酯还原酶生成易水溶的二硝酸代谢物，少量为一硝酸代谢物及无机亚硝酸盐，最后与葡萄糖醛酸结合由肾排出。,机理：直接扩张血管，降低心肌耗氧量扩张静脉回心血量减轻心脏前负荷 心室容积心室内压心室壁张力射血时间缩短心肌耗氧量；扩张动脉外阻减轻心脏后负荷射血阻力心排血完全左室内压心室壁张力心肌耗氧量 。,药理作用：1. 降低心肌耗氧量；,2. 改善缺血区心肌供血,（1）选择性扩张心外膜较大的输送血管，促使心外膜向心内膜下缺血区供血供氧；,硝酸甘油选择性扩张较大的心外膜血管、输送血管及侧支血管，尤其在冠状动脉痉挛时更为明显，而对阻力血管的舒张作用较弱。当冠状动脉因粥样硬化或痉挛而发生狭窄时，缺血区的阻力血管已因缺氧、代谢产物堆积而处于舒张状态。这样，非缺血区阻力就比缺血区大，用药后血液将顺压力差从输送血管经侧支血管流向缺血区，从而增加缺血区的血液供应。,（2）降低左室充盈压，增加心内膜下的血液供应；,冠状动脉从心外膜呈直角分支，贯穿心室壁成网状分布于心内膜下。因此，内膜下血流易受心室壁肌张力及室内压力的影响。当心绞痛发作时，因心肌组织缺血缺氧、左室舒张末压增高，降低了心外膜血流与心内膜血流的压力差，因此，心内膜下区域缺血更为严重。硝酸甘油扩张静脉血管，减少回心血量，降低心室内压；扩张动脉血管，降低心室壁张力，从而增加了心外膜向心内膜的有效灌注压，有利于血液从心外膜流向心内膜缺血区。,（3）扩张冠脉及开放侧枝循环，增加心肌缺血区的血液供应。,（4）保护缺血的心肌细胞，减轻缺血损伤。 硝酸甘油释放NO，促进内源性的前列腺环素、降钙素基因相关肽等物质的生成与释放，这些物质对心肌细胞均有直接保护作用。,优点：心室容积缩小 缺点：反射性心率加快，合用受体阻滞药（普萘洛尔）可避免。,硝酸酯药物与受体阻滞药比较，没有加重心衰和诱发哮喘的危险；与钙通道阻滞药比较，没有心脏抑制作用。,作用机理： 硝酸酯类是NO的供体，在平滑肌细胞可代谢释放出NO，后者与Fe2+结合，激活鸟苷酸环化酶，增加cGMP( )的含量，进而激活cGMP依赖性蛋白激酶，减少细胞内Ca释放和细胞外内流，松弛血管平滑肌。,环磷鸟嘌呤核苷,临床用途：防治各型心绞痛：为治疗稳定心绞痛的首选药。用药后能中止发作,也能预防发作。 （1）预防发作时，宜选用硝酸异山梨酯口服，也可选用硝酸甘油贴剂。（2）控制急性发作，应舌下含服或气雾吸入，如需多次含服可选用硝酸异山梨酯口服、单硝酸异山梨酯缓释片以及透皮制剂。 （3）发作频繁的重症心绞痛患者，首选硝酸甘油静脉滴注，症状减轻后改为口服其他硝酸酯类药。 2. 急性心肌梗塞：对急性心肌梗塞不仅能减少耗氧量，尚有抗血小板聚集和粘附作用,使坏死的心肌得以存活或使梗塞面积缩小,但应限制用量,以免过度降压。3. 心功能不全：急性左心衰时采用静脉给药，慢性心功能不全可采用长效制剂，需与强心药物合用。,不良反应：1. 血管扩张效应：搏动性头痛、皮肤潮红、心悸、升高颅内压、眼内压、直立性低血压 。2. 加重心绞痛发作 （剂量过大）3. 高铁血红蛋白血症（超剂量）：呕吐、紫绀 4. 耐受性：连续用药后，可出现，停药12周后耐受性可消失。,（二） 受体阻断药：药物：普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔，后二者为选择性1受体的阻滞药。 特点：使心绞痛发作次数减少，改善缺血性心电图，增加患者运动耐量，减少心肌耗氧量，改善缺血区代谢，减少心肌梗死范围。用途：用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛，对伴有心律失常及高血压者尤为适合，但对变异型心绞痛无效。,普萘 洛尔（心得安）药理作用1. 降低心肌耗氧量：心绞痛时，交感N活性增高，心肌局部和血中儿茶酚胺含量增加，更大程度地激动受体，使心肌收缩力增加，心率加快，心肌耗氧量明显增加，因而加重了缺血缺氧。 心得安可阻断心肌1R 心肌收缩力心率心肌耗氧量；2.改善心肌代谢: 心肌缺血时，肾上腺素分泌增加，使FFA增多。FFA代谢消耗大量的氧而加重心肌缺氧。心得安阻断受体的作用可抑制脂肪水解酶，使FFA的水平下降，通过加强糖代谢使心肌耗氧量降低。,3. 改善缺血区供血：促进非缺血区的血液向缺血区流动:使非缺血区的血管阻力增高，而缺血区的血管则由于缺氧呈现代偿性扩张状态，促使血液更多地流向缺血区；还能减慢心率而延长心脏的舒张期，增加冠脉的灌注时间，有利于血液向缺血区流动 ；增加缺血区侧枝循环，增加缺血区血液灌注量；促进氧合Hb的氧解离: 促进氧合血红蛋白解离可增加全身组织包括心脏的供氧。,优点：减慢心率 缺点：心室容积增大，射血时间延长硝酸甘油与心得安合用可增效，原因： 能减少各自的应用剂量 能抵消各自所产生的不良反应，心得安可纠正硝酸甘油反射性引起的心率加快；硝酸甘油可纠正心得安引起的心室容积增大，射血时间延长能提高抗心绞痛的疗效，两药都有增加心肌供氧，并降低心肌作功耗氧量；从而减少心绞痛发作次数，增加运动耐力。,临床用途： 心得安兼有抗高血压和抗心律失常的作用。故对兼有这些病情的心绞痛患者尤为适用。不良反应及注意事项： 注意对心血管方面的抑制作用。本药个体差异大，宜从小剂量开始，不宜突然停药。心动过缓、严重心功能不全、低血压、血脂异常、房室传导阻滞和支气管哮喘者禁用。,（三）钙拮抗药： 药物：硝苯地平、维拉帕米、普尼拉明、哌克昔林、地尔硫卓 机理：通过阻滞钙通道抑制Ca2+内流舒张血管,钙通道阻滞药治疗心绞痛与受体拮抗药有许多相似之处，但与之相比有如下优点：（1）钙通道阻滞药因有松驰支气管平滑肌作用，故更适合心肌缺血伴支气管哮喘；（2）钙通道阻滞药有强大的扩张冠状动脉作用，变异型心绞痛是最佳适应证。,硝苯地平（心痛定）作用与用途；1.降低心肌耗氧量： 机理：抑制Ca2+内流 心肌Ca2+心收缩力； 血管平滑肌Ca2+血管扩张心负荷。2. 增加心肌的血液供应 （1） 冠脉Ca2+冠脉扩张冠脉流量缺血区供血，供氧。 （2）增加侧支循环，改善缺血区的供血和供氧。,3.保护缺血的心肌细胞：该药可通过抑制外钙内流，减轻缺血心肌细胞的Ca2+超负荷而保护心肌细胞，对急性心肌梗死者，能缩小梗死范围。4.抑制血小板聚集：可阻滞Ca2+内流，降低血小板内Ca2+浓度，抵制血小板聚集，有利于保持冠脉血流通畅。临床用途： 变异型心绞痛、稳定型心绞痛,临床上钙拮抗药与 受体阻断药合用可以治疗心绞痛，特别是硝苯地平与心得安合用更为安全，对心绞痛伴高血压及运动时心率显著加快者最为适宜。原因是：1. 两者合用对降低心肌耗氧量起协同作用；2. 心得安可消除硝苯地平引起的反射性心动过速；3. 硝苯地平可抵消心得安收缩血管的作用。,目的要求 掌握强心苷的作用和作用机理、临床用途、不良反应及防治措施。了解强心苷的来源，洋地黄毒甙、地高辛、毒毛旋花甙K的药动学特点及用法。,第十四章 抗慢性心功能不全药,慢性心功能不全（ CHF，充血性心力衰竭）：是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段 。CHF是指在有充分的静脉回流的前提下，心排出量绝对或相对减少，不能满足机体组织所需的一种病理状态，临床上以组织血液灌流不足及体循环和（或）肺循环淤血为主要特征。,心衰的病生一、心衰时的功能与结构变化：1.功能变化：心收缩性减弱，心率加快、前后负荷及肌耗氧量增加，心肌收缩或舒张功能障碍。心室肌顺应性降低。2.结构变化：促使心肌细胞凋亡；心肌组织纤维化；心肌肥厚与重构。二、神经内分泌变化 早期代偿，晚期代偿失调 1.交感神经激活 是最敏感的调节与代偿机制。血中去甲肾上腺素含量增加。2.RAAS的激活 作用来得慢但持久，使Ang增多，以及肾素、醛固酮、NA释放增加；血中及心肌所释放的Ang也明显升高。促使心血管的原癌基因异常表达引起心肌重构肥厚。,心衰诱发的因素 诱发因素很多，主要包括过度劳累、情绪激动或钠盐摄入过多；妊娠和分娩；感染，以肺部感染多见；严重的心律失常；贫血和出血；大量或快速输液；电解质平衡失调；有些药物可影响心脏功能诱发心衰竭，如保泰松、受体阻滞剂等。,治疗目标的改变：传统的治疗是仅限于缓解症状，改善血流动力学，增加心输出量，降低左心室舒张末压。现代的治疗是能防止并逆转左心室肥厚，延长生存期，提高生活质量，降低病死率和改善预后。 同时，基因工程及细胞生物技术的进展揭示，CHF的发病也与基因及原癌基因的表达异常有关，因此用基因治疗CHF改善心功能，抑制心肌纤维化，可逆转心脏重构。,治疗CHF药物：（一）强心苷类：地高辛（二）R-A-A系统抑制药： 1. ACE抑制药：卡托普利 2. AT1受体阻断药：氯沙坦 3. 醛固酮拮抗药：螺内酯（三）利尿药：氢氯噻嗪（四） 受体阻断药：美托洛尔,（五）其他治疗CHF的药物： 1. 血管扩张药：硝普钠、哌唑嗪、硝酸异山梨醇酯等 2. 钙拮抗药：氨氯地平 3. 非苷类正性肌力药：米力农、维司力农,1.定义：是具有强心作用，选择性作用于心肌，加强心肌收缩力的苷类化合物，2.来源：植物、动物3.结构：,第一节 强心苷类（CG）,4.常用药物：洋地黄毒苷、地高辛、毒毛花苷K和毛花苷C（西地兰）,强心苷与血浆蛋白结合的程度不同。地高辛对心肌有高度亲和性，分布于左心室和传导系统的浓度较高。此药易通过胎盘，胎儿的血药浓度几乎与母体相等，也可分布到乳汁中。,洋地黄毒苷主要以代谢产物的形式经肾脏排出体外，也有相当部分经胆道排出而形成肝肠循环，t1/2 为57天，作用完全消失需23周；地高辛在体内代谢较少，大部分以原形从尿液中排出，t1/2 为3336h。肾功能不全者清除减慢，易中毒，应适当减量；毒毛花苷K和毛花苷丙几乎全部以原形经肾排出，显效快，作用时间短。,洋地黄毒苷主要在肝中被代谢而失去活性，肝功能障碍者可使洋地黄毒苷的血药浓度升高。肝药酶诱导剂，如苯巴比妥、保泰松等可因促进洋地黄毒苷的代谢而降低其血药浓度。所以与肝药酶诱导剂合用时应酌情增加洋地黄毒苷的剂量。地高辛在体内代谢较少，可与葡萄糖醛酸结合而失效。毒毛花苷K和毛花苷丙在体内代谢的最少,1. 吸收2. 分布3. 生物转化4. 排泄,各种强心苷从胃肠道吸收的程度有显著的差异。洋地黄毒苷脂溶性高，口服吸收完全，其生物利用度高达100%；地高辛口服生物利用度60%80%，个体差异大；毒毛花苷K、西地兰由肠道吸收甚少，均需静脉用药 。因此，临床用药必须注意，必要时应检测血药浓度以免发生中毒。,【体内过程】,1.加强心肌收缩力（正性肌力作用）： 特点 ： （1）直接作用于心肌； （2）增加衰竭心脏的心输出量，提高工作效率； （3）降低衰竭心脏的心肌耗氧量；,【药理作用】,（4）缩短收缩期，延长舒张期。,强心苷强心作用与抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶，使心肌细胞内Ca2+增加有关。,强心作用机理：,禁钙补钾！,3. 对心肌电生理的影响： 减慢心率（负性频率）：强心苷使心输出量反射性兴奋迷走N ，使交感N紧张性抑制窦结节心率减慢。此外，强心苷还可增强迷走神经活性，加速窦房结细胞的K+外流，增加最大舒张电位，使窦房结自律性降低；(2)提高浦氏纤维的自律性（正性自律性）：通过抑制浦氏纤维的Na+-K+-ATP酶，使胞内缺K+，减少最大舒张电位，导致自律性提高，是强心苷中毒引起心律失常的机制；,(3)减慢房室结传导性（负性传导）：与增强迷走神经活性有关；(4)缩短心房肌有效不应期：是迷走神经促K+外流所介导。,4. 对心电图的影响：强心苷的作用在心电图有明显地变化，治疗量即可出现T波压低、甚至倒置，ST段呈鱼钩状(动作电位复极化2相缩短);Q-T间期缩短(心室动作电位时程缩短); P-R延长(房室传导减慢);P-P间隔延长(心率 )。,5. 其他作用 (1) 对神经内分泌系统的影响:对神经系统的影响比较复杂, 可抑制RAAS。直接抑制交感神经活性；直接增强迷走神经的活性。中毒量则增强交感神经中枢及外周的作用(2)利尿作用：增加肾血流量；抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少对Na+的再吸收。(3)对血管的作用：强心苷能直接收缩血管。但交感神经活性降低的作用超过直接收缩血管的作用，所以CHF患者用药后，血管阻力下降，心排出量及组织灌流增加，动脉压不变或略升。,强心苷通过加强心肌收缩力，使输出量，改善微循环的供血状况。同时使心脏排空完全，左室舒张期末压力下降，舒张期延长，回心血量增加，静脉压下降，解除了静脉系统淤血及因此引起的各种症状。,(1)对瓣膜病、高血压、先天性心脏病等所引起CHF疗效较好，若伴有心房颤动、心动过速者，效果更佳。(2)对继发于甲状腺功能亢进、重度贫血等疾病者，由于心肌能量代谢障碍而疗效较差； (3)对肺源性心脏病、活动性心肌炎等有心肌缺氧和损害者，不仅疗效差，而且易发生强心苷中毒； (4)对机械因素所致者，如缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄等，因心室舒张和充盈受限而疗效很差或无效。,1.慢性心功能不全（充血性心力衰竭，CHF）：,临床应用：,强心苷通过兴奋迷走神经或对房室结的