易栓症

易栓症,哪些人会发生易栓症或者说是血液凝固生理状态凝血与抗凝（血液凝固的调节）如何发挥抗凝作用血栓形成与易栓症哪些人在什么情况下需要做筛查各种检查的区别与意义,易栓症的概念,是一组血栓形成机会增高的止血异常疾,70% 易栓症会有明显临床的血栓形成;30% 的易栓症没有发现任何可资血栓形成的依据。是一组先天性或获得性的血液凝固和血液凝固调节缺陷所致的、终将发生血栓形成的疾病。是一组不同与血栓前状态的病理生理改变,易栓症（thrombophilia）于1965年由Egeberg在报道首例遗传性抗凝血酶缺乏症伴血栓栓塞时提出。近年来，该词的含义已扩大到其他有血栓栓塞的遗传性血液凝固调节蛋白缺陷，凝血因子异常和纤溶成分缺陷或代谢障碍等疾病,易栓症血栓形成发生的直接因素,同时存在两个或两个以上内外诱因是血栓形成的直接原因,外因,麻醉和外科手术创伤雌激素治疗空中旅行静脉注射或插管(吸烟),内因,先天性抗凝血酶缺陷蛋白C/蛋白S缺陷 异常纤维蛋白原血症活化蛋白C抵抗/蛋白C Leiden突变凝血酶原基因突变其他,获得性抗磷脂抗体综合征肥胖妊娠恶性疾病骨髓增生异常综合征其他,一百年前确定的Virchows血栓模式,导致血栓的各种因素,血管壁受损,血流改变（主要是血流缓慢、涡流）,血液凝固异常,Factor V LeidenProthrombin 20210AProtein C deficiencyProtein S deficiencyAntithrombin deficiencyFactor XI, XII mutation,Antiphospholipid antibodiesMalignancyImmobilizationSurgeryPregnancyEstrogenHyperhomocysteinemiaHeparin-induced thrombocytopeniaFactor XI, XII deficiency,静脉血栓的各种先天性危险因素的发生率,无症状 非选择性 家族性 突变（种类） 对照人群 VTE患者 VTE患者Factor V Leiden (1)4%20%45%Prothrombin 20210A (1)2%6%18%Protein C (160)0.8%3%6%Protein S (13)0.5%1%6%Antithrombin (80)0.2%1%4%Factor XII (4) * 0.01% 1% 2%Factor XI (1) NR NR NR,(除*示证实有常染色体隐性遗传外，余为常染色体显性遗传),检验,易栓症患者的血栓与止血检验主要是某个血液凝固调节蛋白、凝血因子和纤溶成分分子结构的单一性缺陷根据缺陷成分的活性及其抗原性的不同，可对易栓症作出实验室分型,主要类型特征,因子 V Leiden突变主要发生静脉血栓在白种人群中占 4% 由FV R506Q点突变引起活化蛋白 C 抵抗在东亚人群中的比例不到1%,因子V Leiden 突变,1993年报道首例 APCR1995 证实FV Leiden突变的95%是APCR.1996 发现中国上海人群APCR有种族差异以后发现英国APCR发生率为 4%.APCR在家族性血栓形成中的比例高达 20%.APCR在VTE中的危险度为 6.0.,APCR的原因,aPC,Cleavage site,V,aPC,Point mutation,各种凝固比值 (mg/ml),APTTPTRVVT时间,Control,Factor V Leiden,APCR的实验示意图,APCR 对 FVLeiden突变的筛查,APTT,X seconds,APTT + aPC,Y seconds,Y X正常,Y = X或Y X患者,凝血酶原基因突变,在静脉血栓形成过程中占先天性因素的第二位在白种人群中占2%以凝血酶原基因20210GA突变为主血中凝血酶原水平增高中国人的突变也是20210GA，但比例不到1%,凝血酶原基因突变,单一点突变可导致血中凝血酶原水平增高欧美人群发生率为 2.3%.在复发性血栓患者中达到 6.2%.发生 VTE的危险性为 2.8%.因子VIII 和因子 XI 异常已证实涉及VTE,抗凝血酶缺陷,抗凝血酶可抑制凝血酶、FXa等肝素可提高抗凝血酶的活性是静脉血栓，尤其是妊娠合并静脉 血栓的主要因素,危险因素 危险度一般人群1因子 XII 突变或缺陷 4因子 XI突变或缺陷 5杂合子型F V Leiden突变5杂合子型PT20210GA5蛋白 C 缺陷10蛋白 S 缺陷10抗凝血酶缺陷20纯合子型F V Leiden突变80,各种先天性因素对首次发生静脉血栓的机率,危险因素 危险度一般人群1高同型半胱氨酸血症2雌激素治疗4FXII缺陷 3肿瘤（带瘤状态）7狼疮抗凝物或抗磷脂抗体10老年人 10,各种获得性因素对首次发生静脉血栓的机率,高同型半胱氨酸血症,血同型半胱氨酸水平增高以叶酸、B12、B6代谢异常为最常见，其次是肾功能异常、再次为遗传因素可表现心血管病、中风、外周血管病变伴有神经管缺陷伴有痴呆,高同型半胱氨酸血症的治疗,叶酸其他 B 族维生素 (B12, B6)限制蛋氨酸的摄入,抗磷脂抗体,抗磷脂抗体（1）,常见表现中老年的特征大部分无血栓表现可有一过性栓塞成为易栓症的较少可合并其他病理生理改变,抗磷脂抗体（2）,体外证实是针对活化因子X的自身抗体 尤其是狼疮抗凝物可延长 APTT体内可导致血栓形成，成为一种自相矛盾 的结果,活化因子X复合物,Phospholipidsurface,IXa,VIII,Ca2+,X,抗磷脂抗体（3）,抗磷脂抗体并非抗磷脂抗磷脂抗体作用于与磷脂结合的蛋白，如2球蛋白和凝血酶原抗磷脂抗体为何发生血栓?,抗磷脂抗体（4）,大部分抗磷脂抗体是非病理性而是一过性的，在诊断上要严格掌握标准或许发生易栓症导致首次血栓时，关键也还在于如何控制抗磷脂抗体,抗磷脂抗体综合征确定,可能发生的血栓情况动脉或静脉血栓反复的流产持续的一种或多种抗磷脂抗体狼疮抗凝物需经两种不同检测确定，或用ELISA对IgG或IgM检测出抗磷脂抗体6个月后再次出现上述情况,具有临床意义的抗磷脂抗体,高滴度狼疮抗凝物SLE或狼疮样综合征,需治疗的磷脂抗体患者的处理原则,无血栓病史的慢性抗凝物存在无需治疗首次血栓后华法令长期治疗的要求PTINR值在血液科患者中控制在 2-3 PTINR值在风湿科患者中控制在 3-4某些患者可能INR控制值要更高或换用其他抗凝检测指标,易栓症的确定,检验结果对易栓症的诊断具有决定性的作用。易栓症的检验结果和分型诊断以及易栓症的分类、遗传方式、血栓特征和发病机制。本症患者临床上以反复发作性静脉或动脉血栓塞为主要表现，发病年龄多为中、老年（3050岁），血栓形成或栓塞可以自发发生或诱发发生，其诱因常是妊娠、产后、手术、创伤和药物等。,易栓症的首要检测内容,危险度高的APCR, FVLM, PTGM, 同型半胱氨酸, F VIII：C, LA中度危险的PC, PS , AT 和 ACA低危险性的Fg（异常或高） , FIX ：C, FXI 或F XII 的基因突变,危险因素 危险度General population1Hyperhomocysteinemia2Heterozygous factor V Leiden5Hyperhomocysteinemia and heterozygous factor V Leiden20,复合因素对首次发生DVT/PE的机率,口服避孕药和FV Leiden 突变对首次发生 DVT/ PE的机率,遗传性危险因素与动脉血栓的关系,危险因素危险度 Heterozygous Factor V Leiden1Heterozygous Prothrombin 20210A1Protein S deficiency1Protein C deficiency1Antithrombin deficiency1不包括有高血压和吸烟史的年青患者,FibrinogenLipoprotein (a)Factor VIIIVon Willebrand factorThrombomodulinHeparin Cofactor IIFactor XI,其他需进一步证实的危险因素,GPIa C807TGPIIIa PLA2PAI-1 4G/5GD-dimerTFPIEPCRProtein Z,易栓症建议的实验室检查,Factor V LeidenProthrombin 20210A gene mutationAnticardiolipin antibodiesLupus anticoagulant workupPlasma total homocysteineAntithrombin(not reliable in patients receiving heparin)Factor XII,易栓症实验室检查项目的设立,患者可能处于高度危险的状态下 (surgery, pregnancy, immobilization)血栓后需延长抗凝治疗时间Antiphospholipid antibodyAntithrombin deficiencyTwo or more thrombophilic alleles(Factor V Leiden, Prothrombin 20210A, Protein C deficiency, Protein S deficiency)老年人 (65 岁以上)具有遗传性家族性疾病,危险度暂时性危险因素存在1杂合子FVLM2纯合子FVLM4F XII 缺陷 3抗磷脂抗体 4*无明显原因的PE/ DVT 8反复性 DVT /PE8带瘤状态8*,反复发生血栓的各种机率,DVT和PE后的反复血栓形成发生率,Levine et al. Thromb Haemost 1995; 74:606,预防反复发生静脉血栓的建议,Low Risk (anticoagulate for 6 weeks to 3 months)Superficial venous thrombosisSecondary DVT or PEIntermediate Risk (anticoagulate for at least 3 to 6 months; consider indefinite anticoagulation at INR 1.5-2 or 2-3)Unprovoked DVT or PEUnprovoked DVT or PE with one genetic risk factorHigh Risk (anticoagulate indefinitely at target INR 2-3)Recurrent unprovoked DVT or PELife-threatening venous thrombosisUnprovoked DVT or PE with antiphospholipid antibody, two or more genetic risk factors, or active cancer,易栓症已作初步处理后的考虑（1）,要对下述情形提出终身抗凝治疗可能危及生命的可能导致脑和脏器血栓的AT 缺陷的纯合子型 FVLM的多重因素的易栓症抗磷脂抗体综合征,易栓症初步处理后的考虑（2）,需延长抗凝的病例带瘤状态不能活动PC/PS 缺陷FVIII：增高FXII：C下降,何时考虑或排除易栓症,必需考虑的情形 虽大于45岁才首次出现血栓，但是没有诱因的；在HRT/OPT或妊娠下诱发血栓；近端静脉血栓；主要相关实验室检查确定的患者。不必考虑的情形 大于45 岁在明确病因下发生的远端静脉血栓。,TF,VII,IX,Xa,X,IXa,a,II,Va,IIa,VIIIa,FIBRINOGEN,FIBRIN,WARF,WARF,WARF,WARF,UFH, LMWH,UFH, LMWH,UFH, LMWH,Established Anticoagulants,Complication of anticoagulant therapy thrombophilia,Standard screening panel: Antithrombin and protein C, free protein S levelActivated protein C resistance assay with DNA testing for factor V Leiden if positiveMolecular assay for prothrombin G20210 A mutationPhospholipid-based clotting test for Lupus anticoagulantELISA for antiphospholipid antibodies,参考文献,Kearon et al. Management of patients with hereditary hypercoagulable disorders. Annu Rev Med 51:169-185, 2000Kupferminc, et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. New Eng J Med 340:9-13, 1999Gerhardt, et al. Prothrombin and factor V mutations in women with a history of thrombosis during pregnancy and the peurperium. New Eng J Med 342:374-380, 2000Gordy et al. American College of Medical Genetics Consensus Statement on Factor V Leiden mutation testing. Genetics in Medicine 3:139-148, 2001Ridker at al. Long-term low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. New Eng J Med 348:1425-1434, 2003Hu Yiqun et al. The study of FV Leiden mutation and APCR in Shanghai China.BJH.sppl 14-15,1996胡翊群等。脑血栓患者凝血因子XII对纤溶活性影响的初步研究 中华血液学杂志。21（9）466-468，2000,Atherosclerotic plaque - Aorta,Atheromatous Plaque, Histology I,Atheroma, histology- cholesterol crystals,Complicated atherosclerotic lesion,Thrombosis.Neovascularization.Thinning of underlying media.Calcification.Ulceration.,Severe arthrosclerosis of the aorta,Atherosclerosis of the aorta w/ mural thrombi,Mechanisms of Lesion Progression,CytokinesT lymphocytesEndotheliumThrombosis,The Procoagulant State in Thrombolysis,Amplification,Vascular Injury,Activation of PlateletsAnd Coagulation,Xa Thrombin (IIa),Platelet aggregation,Platelet aggregation,Thrombus in lumen,ADP platelet membrane receptor,Clopidrogel,Aspirin,Thromboxane,Dipyridamole,Increase Cyclic AMP and GMP,Secondary prevention of stroke,Diffusion MRI8 hr.Clear infarct,CT Scan 48 hr.definite lesion,CT Scan 120 hr.marked cerebral infarct with oedema and deformation,DVT,DVT,DVT,NORMAL WITHOUT COMPRESSION,NORMAL WITH COMPRESSION,PARTIALLY OBSTRUCTING THROMBUS,Tc-99m Apcitide,a small synthetic peptide13 amino acids, mol. wt. 1392 Dabinding region for the platelet GPIIb/IIIa receptorradiolabeled with Tc-99m,Binding to Platelet GPIIb/IIIa Receptors,Tc-99m Apcitide Normal Biodistribution,10 min 60 min 240 min,R anterior L L posterior R,R anterior L L posterior R,R anterior L L posterior R,41 year old female,Tc-99m Apcitide Negative Case,10 min 60 min 120 min,R anterior L L posterior R,R anterior L L posterior R,R anterior L L posterior R,Patient History: 34y female, no prior history of DVT or PE, 2 days from onset of signs and symptoms in right calf, knee and thigh; venogram negativeTc-99m Apcitide Findings: negative for acute DVT,2395,Tc-99m Apcitide Positive Case,10 min 60 min 120 min,R anterior L L posterior R,R anterior L L posterior R,R anterior L L posterior R,Patient History: 66y male, prior history of DVT and PE, 5 days from onset of signs and symptoms in right calf and knee, on heparin and warfarin; venogram positive right calf and popliteal veinsTc-99m Apcitide Findings: acute DVT in right calf, knee and (distal) thigh,4370,Tc-99m Apcitide Positive Case,60 min images,R anterior L,Patient History: 23y male, no history of DVT or PE, 8 days post gunshot wound to left thigh, 3 days from onset of signs and symptoms in left leg, on heparin and warfarin; ultrasound positive left femoral and popliteal veinsTc-99m Apcitide Findings: acute DVT in left calf, knee and thigh,R anterior L,D二聚体检测的方法及其临床应用,D-Dimer 的实质,D二聚体（D-Dimer，D-D）是交朕纤维蛋白（Fb）特异的降解产物，它的生成或增高反映了凝血和纤溶系统的激活。在全血或血浆中，采用针对D-D的抗体可以很容易地检测D-D含量。,一、D-D的生成,交联的纤维蛋白形成,D-Dimer的生成（续）,凝血因子XIII的作用,D-Dimer的生成（续）,纤维蛋白纵横连接的基础,D-Dimer的生成（续）,D-Dimer的直接来源,二、D-D的检测方法,胶乳凝集法 1 SimpliRed（Agen Diagnostics Limited，Australia）是目前应用最广泛，性能也得到公认的胶乳凝集D-D检测方连。,胶乳凝集法（续）,2 Liatest 定量试验 可在20分钟内完成。,（二）快速 ELISA法,1 VIDAS DD（ Biomerieux，France）是一种定量全自动ELISA法，在 VIDAS免疫分析仪上进行。它将两步的免疫夹心法与最后的荧光检测结合起来。2 Instant IA DD（Stago，Asniere France）定性万法，在多孔膜上进行，利用免疫滤过装置并采用两种互补单抗，也可对D-D进行半定量检测。3 Nycocard D-dimer Nycomed 本法在多孔薄膜上经免疫过滤后，由单抗偶朕金抗体，后者的结合剂所产生的红色强度由Nycocard显示，强度与血浆中D-D水平（5008000 ngml）成比例，可定量检测。,检测方法的比较,应用的比较表1 经典与新型快速D-D检测方法的比较 单份标本检测 快速 定量 敏感性 特异性乳胶法 经典血浆胶乳法（classical late） 全血胶乳法（SimpliRed/simplify） 一 ELISA 经典ELISA法 快速ELISA法（VIDAS D-D） 一,检测方法的比较（续）,抗体制备的比较,检测方法的比较（续）,原理的比较（下图相当Instand IA DD和Nycocard等方法）,检测方法的比较（续）,原理的比较（下图相当各类ELISA方法）,检测方法的比较（续）,原理的比较（下图相当各类胶乳方法）,对PE和DVT应用的比较,表2 D-D检测诊断可疑DVT或PE的特点 方法 患者例数（n） 发生率 敏感度 特异性 NPV （%） （，95CI）（，95 CI）（%） 可疑 经典ELISA法 1337 34.7 97 35 96DVT VidasDD 311 457 98 54 98患者 经典胶乳法 733 36.7 83 68 92 SimpliRed 612 391 82 71 92可疑 经典ELISA法 1579 341 98 43 98PE VidasDD 195 236