时辰药理学与临床合理用药2012

时辰药理学与临床合理用药Chronopharmacology and clinical rational administration,主讲人： 李 静,什么是时辰药理学时辰药理学研究内容?怎么指导临床合理用药?,Question,一、ChP 概 念,时辰药理学(Chronopharmacology,ChP) 又称时间药理学?,?,药物,机体,生物节律/生物周期,研究药物和机体内源性 生物节律关系的科学,?,生物节律或生物周期：机体的某些机能活动，生长繁殖，细微的形态结构的规律性变化，其疾病的发生、发展及转归。,时辰药理学的主要研究内容,时辰药动学（chronopharmacokinetics） 机体的生物节律对药物体内过程的影响时辰药效学（chronopharmacodynamics） 机体生物节律的对药物作用的影响,药物理化性质、生物膜面积与结构胃酸分泌、胃液pH值胃肠道血流量胃肠蠕动、胃排空,节律性,机体节律性对药物吸收的影响,影响口服药物吸收因素,细胞膜两侧浓度差药物脂溶性药物解离度,胃酸上午10开始分泌 晚上10点高峰饭后增加,结论:不同时间给药,吸收不同,多数脂溶性药物一般清晨吸收比傍晚好,保持疗效：？,早上Tmax晚上Tmax早上Cmax晚上Cmax,机体节律性影响药物吸收,晚上酌情加量,水溶性药物受胃肠pH影响较大，不遵守以上规律,其它给药途径亦存在药物吸收的时辰差异如：哌替啶 6:0010:00 吸收差 18:3023:00 吸收好（3.5倍） 吗啡 15:00 吸收最差，效果最弱, 21:00 吸收最好，效果最好,机体昼夜节律对药物分布的影响,峰值-16:00 峰值-8:00谷值-4:00 谷值-4:00,血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律,血浆游离药物浓度,血浆蛋白含量及生物活性,血浆蛋白结合率,上午高夜间低,下午高夜间低,白天低,夜间高,健康成人 老年人,结合率80%，表观分布容积小的药物，血浆蛋白结合率的昼夜节律变化将明显影响其治疗效果,三、机体节律对药物代谢的影响,肝药酶活性,肝血流量,药物在肝代谢,昼夜节律,人肝血流量8:00时最高,14:00最低,主要经肝血流量消除的水溶性药物 -血浆清除率早晨较高,大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶活性14:00最低-给药诱导大鼠睡眠时间最长22:00最高-诱导大鼠睡眠时间最短,人体代谢磺胺类肝药酶活性16:00高； 4:00、14:00、20:00很低人体代谢aspirin肝药酶活性6:00低，1822:00高,aspirin 在治疗风湿类风湿性关节炎时要大剂量， 防止凝血发生时用小剂量,四、机体节律性对药物排泄的影响,昼夜节律,肾血流量肾小球滤过率尿液pH值,肾排泄率昼夜节律,肾功能,(生物活动期:好),肾功能昼夜节律-影响亲水性药物肾排泄 生物活动期-亲水性药物的肾排泄较快,反映,尿液pH值节律性对药物排泄的影响 夜间或早晨尿液pH值低：碱性药物尿排泄率高 白天尿pH值高：碱性药物尿排泄率低,激素类抗哮喘药物治疗胃肠病药非甾体抗炎药免疫抑制剂鸦片制剂治疗精神病的药物,六、近年来时辰药动学研究中涉及的药物,化疗药抗生素抗癌药心血管系统的药物强心苷类抗心绞痛药高血压药 受体阻断药 钙通道拮抗剂 有机硝酸盐 ACEI,时辰药理学的临床应用,一、糖皮质激素( GCs) 类药 GCs分泌具有明显的昼夜节律 峰值 早晨7 :008 :00 谷值 午夜0 :00长期就GC激素治疗 每日晨和隔晨给药，对垂体促肾 上腺皮质的抑制程度最轻,二、心血管系统类药物,正常人血压 明显的昼夜节律性,为双峰一谷型即清晨起床后迅速上升 8 10-高峰或（9-11点）1618-高峰，从18点起呈缓慢下降趋势次日凌晨23时最低,1.降血压药,如:尼群地平片 1片tid改为2片,清晨觉醒后顿服.卡托普利(开搏通) 清晨一次顿服2片效果好。,降血压药,大多数原发性高血压患者采用清晨一次顿服,可有效控制血压的高峰。如效果不满意,下午仍有高峰出现,可以约下午14:00时再加服1片。,降血压药应用方案,心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和西地兰等 药物的敏感性以凌晨4:00最高,比其他 时间给药的 疗效约高40倍。暴风雪气候和环境气压低时,人体对强心苷的敏感 性显著增强应用方案 早晨或遇有暴风雪时注射强心苷应减少剂量,否 则易出现毒性反应,2.强心苷类,3.抗心绞痛药,心绞痛发作高峰为上午612时,应用方案:上午或早上应用,心肌缺血有两个高峰 主峰：上午612时-最为明显 次峰：下午1824时,4.他汀类调血脂药,肝内胆固醇合成具有昼夜节律性 -胆固醇主要在夜间合成,应用方案：晚上给药,肾排泄率具有明显昼夜节律性 在白天，人体肾功能相对较好，尿pH值高应用方案 晨起空腹服用疗效好如：氢氯塞嗪早晨7 :00 服用疗效好,不良反应小 呋塞米上午10 :00 服用,利尿作用最强,三、利尿药,哮喘-夜间发作黎明前加重,哮喘在睡眠时的发 作率是白天的100倍 凌晨0 :005 :00 是支气管哮喘发作高峰，,四、平喘药,应用方案 多数平喘药以日低夜高的给药方案最佳。 如：2受体激动药-特布他林 晨8:00 为5 mg ,晚20:00 为10 mg 沙酊胺醇缓释片-睡前服用16 mg ,能获好疗效。 晨服氨茶碱疗效最佳,且毒性最低,五、解热镇痛及抗炎药,环加氧酶在晚间活性较强。吲哚美辛虽然在7 :00 口服可得到最高血药浓度, 但晨服比晚服的不良反应大25倍应用方案： 风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛晚间宜酌情增量, 早晨剂量宜小。,糖尿病患者的空腹血糖和尿糖-昼夜节律性 早晨有一峰值(即“拂晓现象) 胰岛素的降血糖作用-昼夜节律 凌晨4:00 靶组织对胰岛素最敏感 糖尿病患者的致糖因子-具有昼夜节律 早晨有一峰值 其升糖作用远远大于胰岛素降糖作用应用方案：早晨(7:00)用药+增加剂量,六、降血糖药,（一）胰岛素,降血糖药,（二）口服降糖药-磺酰脲类,应用方案：为了降低午餐前高血糖： 早晨(7:00)用药+增加剂量,糖尿病患者-“拂晓现象”,T2DM患者-午餐前(11 时) 高血糖,肿瘤细胞：上午10时繁殖最旺盛, 2223是第2个生长小高峰 正常细胞：下午16时生长最快,最佳化疗时间： 上午或晚上-疗效最好,不良反应最小,应用方案：正常细胞不作快速分裂时化疗,七、抗癌药物,肿瘤细胞对不同化疗药物具有特定的时间敏感性,如阿霉素 18时-毒性最小,抗癌药物,10, 22时给药最佳,甲氨蝶呤 6 时-毒性最大 24时-毒性最小(疗效最小),卡铂 凌晨2时给药动物死亡率最低,平均存活期最长, 对骨髓毒性较低,而下午14 时给药死亡率最高,肿瘤抑制率治愈率,一日内其他时间点,抗癌药物,阿糖胞苷类阿糖胞苷的毒性 23 :00 2 :00时毒性最大 11 :00 14 :00时最小 应用方案：一般采用每天1次或每周1或2次给药方法给药时间：11 :00 14 :00时,多柔比星与顺铂类多柔比星 毒性在夜间最大,而白天(尤其是上午)毒性比较小。顺铂 6 : 00 时给药尿药浓度最高，AUC 最大; 18 : 00 给药,尿药浓度最低，AUC 最小,肾脏毒性最低 根据两者的时辰节律差异，二药合用时的应用方案： 6 : 006 : 30时给多柔比星 18 : 0018 : 30时给顺铂,抗癌药物,氨基糖苷类药物的毒性是白天低,夜间高, 应用方案：白天剂量增加,夜间剂量减少, 既能提高抗菌效果,又能降低毒性反应青霉素皮试阳性反应率 7 :0011 :00 最低 23 :00 -最高 夜间皮试发生过敏性休克可能性大 应用方案：白天皮试,八、抗菌药,一般口服抗菌药应在饭前空腹服用 使药物通过胃时不致过分稀释,达峰时间快,疗效佳,半合成青霉素 10 :00 服用血液浓度比22 :00服用高2 倍, 应用方案：10 :00 服用抗菌作用最强抗结核药属于浓度依赖型杀菌药 早餐前1次服用的“冲击疗法”,抗菌药, 抗酸药-如氢氧化镁、胃舒平等 应用方案：餐后13 h(延缓胃排空) 和临睡前服用H2受体拮抗药-如西咪替丁、雷尼替丁 应用方案：早晚各1 次或临睡前1 次服用。,九、其它（一）作用于消化系统药,人体胃酸分泌中午开始上升，20时左右急剧上 升，22时达高峰,质子泵抑制药-奥美拉唑、兰索拉唑等早晨空腹服用,如需第2次用药，在20时加服一次胃黏膜保护药硫糖铝、胶体果胶铋等 需半空腹(两餐之间)服用,皮肤对组胺或灰尘等过敏原的反应，19-23时为高峰应用方案 一般抗组胺药如苯海拉明、特非那定等 以临睡前服用疗效最佳,不良反应少赛庚啶-晨7:00 给予,疗效可以维持1517 h ; 19:00 给药,疗效只能维持68 h。,（二）抗组胺药,铁盐对胃肠道有刺激，且必须在胃酸作用下才 易吸收,故宜在饭后3060 min胃酸分泌最活跃的 时候服用。研究证明,铁盐在下午19 : 00 时口服比上午7 : 00 口服吸收率可增加1倍应用方案: 晚饭后半小时一次口服0. 3 g为宜。,（三）铁剂,试验证明,14 : 00滴眼药,眼睛的吸收量大,治疗效果最好,进入血液循环的量最小,全身不良反应也相对减小。应用方案：在控制眼压稳定时,可采用 每日滴眼1 次治疗法代替以往每日滴眼2次,（四）滴眼药的给药时间,时辰药理学与最佳给药时间,宜早晨或上