睡眠与觉醒神经生物学

睡眠与觉醒,睡眠的定义和脑的电活动 睡眠的周期和表现 产生睡眠和觉醒状态的神经机制 睡眠的调节 睡眠的作用,提纲：,高等脊椎动物中普遍存在的一种对环境没有反应的,有感知的可逆性行为状态，一种生理和行为过程非常复杂的复合状态。睡眠对我们的生命与摄食和呼吸一样重要，人一生约有三分之一的时间处于睡眠,其中四分之一的睡眠时间处于活跃做梦的状态。长期剥夺睡眠能毁灭性的破坏机体的正常功能。不同于昏迷:睡眠是生理性的,可循环的, 可逆性的。,睡眠定义,运动能动性降低；对刺激的反应减小；刻板的姿态（例：人类的闭眼躺卧）；比较容易逆转；,睡眠在行为学上判定标准：,脑的电活动:,皮层诱发电位（evoked cortical potential）：感觉传入系统受刺激时，在皮层上某一局限区域引出的形式较为固定的电位变化自发脑电活动（spontaneous electric activity of the brain）：在无明显刺激情况下，大脑皮层经常自发地产生的节律性电位变化,皮层诱发电位,基本波形：主反应：先正后负的电位变化后发放：一系列正相的周期性电位波动.,+,脑电图（electroencephalogram，EEG）,概念： 在头皮上记录的持续的、节律的自发脑电活动的图形,脑电波形成的机制,皮层表面的电位变化：大量神经元同步发生突触后电位（EPSP、IPSP）而产生动作电位是脑内唯一可以快速远距离传递的信号,神经元相互结合成电网络，同时也可按某种节律同步放电,群电活动可以通过表面或深部电极加以记录,脑电波划分频率波段,定义：单位时间(秒)内波的个数单位: 赫兹(Herz, Hz)EEG频率的分类波: 7-13 Hz波: 14-30 Hz波: 4-7 Hz波: 0.5-3 Hz,频率与波幅,EEG：慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）或正相睡眠（orthodox sleep）快波睡眠（fast wave sleep，FWS）或异相睡眠（paradoxical sleep，PS）眼动电图：非快眼动睡眠(Non-rapid eye movement sleep，Non-REM)睡眠一期（stage 1）睡眠二期（stage 2）睡眠三期（stage 3）睡眠四期（stage 4）快眼动睡眠(Rapid eye movement sleep，REM),睡眠的两个时相：,从non-REM 睡眠的第一期开始,逐步进展(1期、2期、3期、4期)到第四期,该过程可被偶而出现的身体运动及部分觉醒打断.70-80分钟后,一般短暂地回到第三期或第二期),由此进入第一个持续约5-10分钟的REM睡眠期.人类从non-REM睡眠开始到第一个REM睡眠结束的周期约90-110分钟,睡眠周期循环：,随着睡眠的进程，non-REM睡眠的时程普遍缩短(特别是3期和4期）REM睡眠延长.一夜的REM睡眠有一半发生在最后三分之一的睡眠时间.REM睡眠期最长可持续30-50分钟.,健康成年人睡眠总时间 75%为non-REM睡眠 25%为REM睡眠,睡眠周期循环：,循环特点：,非快速眼动睡眠表现,表现一：在此期间可发生梦游和梦话，生理激发减少，此期间分泌生长激素,这即是青春期睡眠很多的原故，75-80%的睡眠时间是non-REM sleep,表现二：神经活动降低，代谢率及大脑温度降至最低，交感活动减少,心率、血压下降，付交感活动增强,并占主导地位（如瞳孔收缩,肌张力及反射完整）休闲的脑,可动的躯体,表现三：脑电波节率慢,振幅大,提示皮层神经元振荡的同步性较高,大部分感觉输入不到达皮层，被唤醒后,通常回忆不起有过任何思维活动,或仅回忆起非常模糊的思维，详细的,有情节的梦很少出现,快眼动睡眠（REM Sleep）：,表现一：人类 REM 睡眠90分钟一个周期,每个REM周期比上个周期要长一些.快速眼球运动出现生动的梦或恶梦，身体是“麻痹的.”活跃的脑,瘫痪的躯体,表现二：脑的氧耗高于清醒状态，骨骼肌张力近乎完全丧失，躯体的大部分实际上不能动弹,表现三：呼吸肌继续工作,但很微弱.眼肌和内耳肌则非常活跃,眼睑闭合,眼球时而来回运动,予示着生动的梦,在眼动和眼动后被唤醒的人90-95报告做了梦,表现四：自主神经系统的交感活性占主导地位。心率和呼吸加速,但不规则,内稳态功能减弱,呼吸与血中CO2浓度的关联减弱. 体温控制系统基本放弃,深部体温开始下降,非快眼动睡眠和快眼动睡眠生理表现比较,睡眠和觉醒状态的神经机制,觉醒与睡眠的形成是两个系统作用:觉醒非特异上行激活系统睡眠下丘脑视前区腹外侧部（VLPO）（NREM)；桥脑头端被盖外侧区(REM)两个系统互相作用，互相制约；觉醒与睡眠都是主动过程；,上行激活系统：,特异性投射系统：特定的感觉（例如躯体感觉）通过三级神经元到达皮层，产生某种特定的感觉，特异性传入系统的功能是引起特定的感觉，并激发大脑皮层传出冲动。 非特异性投射系统：特异性投射系统第二级神经元的纤维在通过脑干时，发出侧支与脑干中的神经元发生联系失去了专一的感觉性质及定位特征。功能是维持和改变大脑皮层的兴奋状态，但不能产生特定的感觉。,上行激活系统,被盖背外侧核和脚桥被盖核,氨基能的核团,结节乳头核,腹外侧视前核,中缝核,蓝斑核,谷氨酸组成的弥散的多突触通路,觉醒有关的神经递质：,上行激活系统,蓝斑核,胆碱能组成的弥散的多突触通路,脚桥被盖核,中缝核,结节乳头体核,腹外侧视前区,丘脑,与觉醒有关的神经递质,乙酰胆碱多巴胺去甲肾上腺素五羟色胺组胺增食肽,非特异上行激活系统,广泛投射大脑皮层,觉醒,下丘脑外侧区 外侧视前核；视上核；外侧核；结节乳头核；结节核。下丘脑内侧区 内侧视前核；下丘脑前核；交叉上核；室旁核；背内侧核；腹内侧核；弓状核或称漏斗核；下丘脑后核；乳头体包含大的内侧乳头体核，中间乳头体核与外侧乳头体核,前部：视前区（VLPO） 视上区中部：结节区后部：乳头体区,下丘脑是间脑的组成部分，是调节内脏及内分泌活动的中枢。下丘脑自前向后可分三部或4区,腹外侧视前区（VLPO）细胞广泛地向组成上行激活通路的丘脑和脑干细胞发送信息。VLPO神经元含有神经递质促生长激素神经肽（Gal）和GABA，它们在人体入睡时会首先被激活。,VLPO(GABA,Gal),去甲肾上腺素和5-HT等都能抑制VLPO神经元的活性VLPO神经元在人体入睡后抑制觉醒神经,同时反过来也会受到这些细胞的抑制,睡眠调节,睡眠稳态调节:稳态调节系统会在人体觉醒时间过长时不断积累信号，从而提醒我们该睡觉了；而在睡眠过程中则不断减少这些信号。昼夜节律调节：通过睡眠与觉醒阈值的波动来调节睡眠与觉醒在昼夜之间的分布。变构调节模式：睡眠模式和睡眠的昼夜节律都会随着外部条件（比如食物和环境温度等）的改变而改变的。同样，如果外部条件要求动物做出紧急反应，那么睡眠的稳态调节和昼夜节律性调节机制都可以被暂时压制。,我们现在对这种睡眠稳态调节的具体作用机制还不清楚，比如VLPO神经元系统，它们在人体缺觉时的活性并不会升高，即没有积累“催促”人体入睡的信号，直至我们入睡为止。我们入睡之后这些细胞的活性马上升高，速度比正常情况下大2倍，说明这些细胞实际上还是受到了睡眠稳态调节系统的影响。,睡眠稳态调节,腺苷（Adenosine）被认为是“催促”人体入睡的信号分子。在我们长期不睡觉的时候，大脑里能量供应系统的活性就会下降，人体储备的糖原也会耗尽，ATP含量随之降低。ATP会降解成ADP和AMP，最终变成腺苷，于是大脑中细胞外腺苷的水平就会升高。在试验大鼠脑内临近VLPO细胞的部位注入腺苷或腺苷A2a受体激动剂都会导致实验动物入睡。,睡眠稳态调节,促睡眠物质积累:,前列腺素D2（PGD2）:是目前已知的重要内源性促眠物资由前列腺素H2在前列腺素D合成酶的作用下形成，抑制前列腺素D合成酶可以导致睡眠减少PGD2在脑脊液中的浓度呈日节律变化，与睡眠-觉醒周期一致，并可以随剥夺睡眠的时间延长而增高PGD2可以通过影响腺苷的释放而促进睡眠,睡眠稳态调节,促睡眠物质积累:,生长激素：增加NREM细胞因子：IL-1，干扰素，肿瘤坏死因子，增加NREM促眠因子：促眠毒素（hypnotoxin):从剥夺睡眠150-293h的狗脑积液中提取的一种内源性促眠因子S因子（s factor)：从剥夺睡眠的山羊脑积液中提取的一种内源性促眠因子，注入大鼠，大鼠入眠促眠肽（ sleep inducing peptide): 从刺激家兔丘脑髓板内核群而致眠的家兔静脉血中提取，可促进NREM睡眠并使脑电图出现波,睡眠稳态调节,促睡眠物质积累:,睡眠遵循昼夜节律,人类睡眠-觉醒周期在完全隔绝光声等外界环境因子的情况下依然存在,只是趋于延长 (约25小时),而且其行为状态可与其它生理节律的周期发生分离(例:睡眠-觉醒周期不断延长, 而直肠温度仍维持固定的时间节律),这种自由运转周期(free running period) 的存在,表明睡眠-觉醒节律是独立于自然界的昼夜交替而自我维持的,和其它生理节律之间也是相互独立的,这些节律各自受机体内部不同振荡机制的调控.这些内源性的振荡机制被形象地称为生物钟(biological clock),正常环境下,睡眠-觉醒节律受所谓时间节拍 (Zeitgebers)等外部时间信号的校正,如受太阳光照的明-暗周期调节,使该节律适应环境，和昼夜节律同步,周期变为24小时整.,视交叉上核神经核团（SCN）是我们大脑中的主控时钟（master clock）。SCN细胞具有24小时周期性的活化特征，将这些细胞从大脑中分离出来，该调控机制同样有效。动物缺乏SCN细胞，又缺乏外界的时间信息，它们就会失去对包括睡眠在内的各种日常行为、活动以及生理过程的昼夜调控能力。在正常情况下，SCN细胞会在白天根据视网膜的光线信号进行重置，也会在夜间根据松果体（pineal gland）分泌褪黑激素（melatonin）的情况进行重置。就这样，大脑内部的时钟与外部的昼夜节律联系起来了。,昼夜节律调节,光线籍着视网膜-下丘脑束(光线经视网膜传递到视交叉上核的通路)产生节律,驱动分子钟：关键部件：分子基因和分子蛋白目前包括：CLOCK、BMAL1、Per1、Per2、 Per3、Cry1、Cry2、Rev-Erba特 点：除CLOCK外，表达呈现节律性变化,昼夜节律调节,节律起博器（circadian pacemaker)： 节律起博器