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药品检验基础知识 药品检验方法及数据管理规程 主要内容 一 检验人员的职业要求二 药品质量标准三 药典有关概念和规定四 标准物质和化学试剂五 基本检验操作六 误差七 有效数字处理八 原始检验记录书写要求九 实验室安全操作 一 检验人员的职业要求 1 检验人员应该具有职业素养2 检验人员应该具有相应知识 职业素养 岗位职业素养检验结果的准确性与真实性是检验人员的生命 严谨 规范与专业是检验人员必备的基本素质 严格执行相关质量标准与操作规程 SOP 是保证检验结果准确性的唯一方法 一般职业素养敬业 进取 协作 相应知识 1 基础知识掌握实验室常用分析用仪器的工作原理 性能特点 维护保养的知识 懂得常用仪器故障原因的初步检查 排除知识 掌握化学试剂的等级标志以及常用化学试剂的性质 使用 贮存知识 了解常用化学试剂的规格 质量对分析测试结果的影响 掌握常用溶液的配制 稀释知识 掌握处理分析工作中 三废 的安全 环保知识 懂得简单事故的处理知识 2 专业知识了解分析化学基本概念及基础知识 掌握仪器分析基本操作知识及简单工作原理 掌握样品采集 处理及保存的基本知识 掌握所分析项目的意义 控制指标 仪器操作步骤 分析结果的计算方法 了解分析方法产生误差的原因等知识 懂得法定计量单位的使用 换算知识 懂得数字修约 极限数据判定等知识 3 管理知识了解实验室基本管理知识 了解质量管理有关知识 了解 药品管理法 及实施条例 生产质量管理规范 GMP 实验室质量管理规范 GLP 计量法 等法规 对药品检验人员的其他要求 还要了解药品使用知识及本公司生产剂型工艺流程 还应进行定期的岗位知识培训 考核合格后上岗 特殊岗位需要相应管理部门的批准备案 特种设备 二 药品质量标准 药品质量标准是国家对药品质量 规格及检验方法所作的技术规定 是药品生产 供应 使用 检验和药品监督管理部门共同遵循的法定依据 经过多年的努力 以 中国药典 和部 局 颁标准为核心的国家药品标准体系已初步建立 药品标准逐步提高 管理工作更加规范 除中药材 中药饮片外 目前已无省市等地方药品标准 中国药典 中华人民共和国药典 简称 中国药典 是国家监督管理药品质量的法定技术标准 药典5年出版一次 现行药典为2005年版 本版药典分三部出版 一部为中药 二部为化学药 三部为生物制品 各部均由凡例 正文 各论 附录及索引构成 药典是药品质量标准最低要求 企业标准应至少达到药典标准水平 并不断提升内控标准水平 增强行业内竞争力 1 凡例把一些与标准有关的 共性的 需要明确的问题 以及采用的计量单位 符号与专门术语等 用条文加以规定 以避免在全书中重复说明 2 正文是药典的主要内容 为所收载药品或制剂的质量标准 3 附录附录部分记载了制剂通则 生物制品通则 一般杂质检查方法 一般鉴别试验 有关物理常数测定法 试剂配制法以及色谱法 光谱法等内容 4 索引中文索引 汉语拼音索引 和英文名称索引 要强调的是 凡例和附录均具有和正文一样的法律效力 由于凡例和附录内容描述的问题 以及对其认知和理解众人不一 有时也造成了实际进行药品检验时的困惑 比如HPLC平行结果的计算 无菌样品量多少等等的困惑 中检所 中国药品检验标准操作规范 SOP 对于检验中具体细节进行了进一步规范和指导 注意2010版药典对于凡例和附录的修订 提早进行相应的适应工作 局颁 部颁标准 散标 国家食品药品监督管理局成立之前 药品标准由卫生部负责制订 标准号为WS 卫生 开头 待标准转正后 在WS后加注下标 其中WS1 WS2 WS3分别表示化药 生物制品和中药 并在药品标准末尾加注年份和字母Z 表示该标准已转正及转正时间 标准转正后 原标准即停止使用 国家食品药品监督管理局成立之后 并未废止上述标准号 并在一段时间内沿用了卫生部标准的编号原则 局颁 部颁标准 散标 从2003年下半年开始 SFDA逐渐用新的标准命名原则来取代 但尚未检索到国家食品药品监督管理局正式行文通报新的标准命名原则 标准号以YB 药品标准 开头 其中YBH YBS YBZ YBB分别表示化学药品标准 生物制品标准 中药标准和包材标准 标准号没有表示转正的标记 目前 SFDA在药品再注册的过程中 逐步用YB标准取代原先的WS标准 局颁 部颁标准 举例 标准的编码形式多样 如WS 775 X 620 2001 WS3 370 Z 049 2003 Z WS 10001 HD 0093 2002 YBH01032006等 逐渐建立起YBH 化学药品 YBZ 中药 YBS 生物药品 YBB 药包材 等国标体系 三 药典有关概念和规定 一 试验温度水浴温度除另有规定外 均指98 100 热水系指70 80 微温或温水系指40 50 室温系指10 30 冷水系指2 10 冰浴系指约0 放冷系指放冷至室温 二 取样量的准确度1 试验中供试品与试药等 称量 或 量取 的量 均以阿拉伯数字表示 其精确度可根据数值的有效数位来确定 如称取 0 1g 系指称取重量可为0 06 0 14g 称取 2g 系指称取重量可为1 5 2 5g 称取 2 0g 系指称取重量可为1 95 2 05g 称取 2 00g 系指称取重量可为1 995 2 005g 2 称定 系指称取重量应准确至所取重量的百分之一 称定1g可用百分之一天平 3 精密称定 系指称取重量应准确至所取重量的千分之一 精密称定0 1g可用万分之一天平 4 量取 系指可用量筒或按照量取体积的有效位数选用量具 量取5ml可用5或者10ml量筒 5 0ml可用5ml可用5或者10ml刻度吸管 5 精密量取 系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精密度要求 精密量取15ml溶液应用15ml校正合格的移液管 6 取用量为 约 若干时 系指取用量不得超过规定量的 10 取供试品约2克 指称量允许范围为1 8 2 2g之间 三 有关试验规定1 恒重除另有规定外 系指供试品连续两次干燥或炽灼后的重量差异在0 3mg以下的重量 干燥至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1小时后进行 炽灼至恒重的第二次称重应在继续炽灼30分钟后进行 转移 开启 2 试验中规定 按干燥品 或无水物 或无溶剂 计算 时 除另有规定外 应取未经干燥 或未去水 或未去溶剂 的供试品进行试验 并将计算中的取用量按检查项下测得的干燥失重 或水分 或溶剂 扣除 3 试验中的 空白试验 系指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下 按同法操作所得的结果 含量测定中的 并将滴定的结果用空白试验校正 系指按供试品所耗滴定液的量 ml 与空白试验中所耗滴定液量 ml 之差进行计算 4 试验时的温度 未注明者 系指在室温下进行 温度高低对试验结果有显著影响者 除另有规定外 比如旋光度20 应以25 2 为准 温度范围这样写17 28 5 试验用水 除另有规定外 均系指纯化水 采用离子交换法 反渗透法 超滤法等非热处理制备的纯化水 一般又称去离子水 采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水 一般又称蒸馏水 纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水 不得用于注射剂的配制 GB T6682 2008分析实验室用水规格和试验方法分为 一级水 HPLC 二级水 无机痕量分析 和三级水 一般化学分析 酸碱度检查所用的水 均系指新沸并放冷至室温的水 国家标准行业标准制药用水 6 使用乙醇如未指明浓度 系指95 的乙醇 7 酸碱性试验时 如未指明用何种指示剂 均系指石蕊试纸 8 液体的滴 系在20 时 以1 0ml水为20滴进行换算 9 本版药典使用的滴定液和试液的浓度 以mol L 摩尔 升 表示者 其浓度要求精密标定的滴定液用 XXX滴定液 YYYmol L 表示 作其他用途不需精密标定其浓度时 用 YYYmol LXXX溶液 表示 以示区别 10 限度 1 标准中规定的各种纯度和限度数值以及制剂的重 装 量差异 系包括上限和下限两个数值本身及中间数值 规定的这些数值不论是百分数还是绝对数字 其最后一位数字都是有效位 试验结果在运算过程中 可比规定的有效数字多保留一位数 而后根据有效数字的修约规则进舍至规定有效位 计算所得的最后数值或测定读数值均可按修约规则进舍至规定的有效位 取此数值与标准中规定的限度数值比较 以判断是否符合规定的限度 2 原料药的含量 除另有注明者外 均按重量计 如规定上限为100 以上时 系指用本药典规定的分析方法测定时可能达到的数值 它为药典规定的限度或允许偏差 并非真实含有量 如未规定上限时 系指不超过101 0 制剂的含量限度范围 系根据主药含量的多少 测定方法 生产过程和贮存期间可能产生的偏差或变化而制定的 生产中应按标示量100 投料 如已知某一成分在生产或贮存期间含量会降低 生产时可适当增加投料量 以保证在有效期 或使用期限 内含量能符合规定 11 含量测定必须平行测定两份 其精密度结果应在测定方法允许相对偏差限度之内 以算术平均值为测定结果 如一份合格 另一份不合格 不得平均计算 应重新测定 89 6 90 4 不同分析定量方法规定了不同的相对偏差限度要求 如紫外光谱 液相色谱2 容量分析0 2 等等 13 药典收载的原料药及制剂 均应按规定的方法进行检验 如采用其他方法 应将该方法与规定的方法做比较试验 根据试验结果掌握使用 但在仲裁时仍以药典规定的方法为准 四 标准物质和试剂 标准物质 定义 具有一种或多种足够均匀和很好确定了的特性值 用以校准设备 评价测量方法或给材料赋值的材料或物质 标准物质是一种已经充分地确定了其一个或多个特性值的物质或材料 标准物质作为分析测量中的 量具 标准物质是具有准确量值的测量标准 特点 具有量值准确性 用于计量目的 药品标准物质的基本概况 药品标准物质是一类与其他领域不同的独特的标准物质 根据测定方法和使用对象不同 可分为生物标准物质和化学标准物质两类 就是常说的标准品和对照品 我国药品标准物质的制备 标定与管理 根据 药品管理法 的要求 中国药品生物制品检定所负责国家标准物质的规划 制备 标定 保藏 和分发工作 中检所的标准物质委员会承担标准物质的技术审查 审定工作 我国药品标准物质的分类 生物标准品化学对照品中药化学对照品中药对照药材 分类 生物标准品 系指采用生物测定方法以国际标准品标定的 或我国自行研制的 用于衡量某一制品效价或毒性的特定物质 其生物活性以国际单位 IU 或以单位 U 或以活性重量单位 g 表示 它是使所表示的效价或活性单位在不同地点 不同条件下 由不同操作者都能得出相对一致测定结果的实物标准 分类 化学对照品 系指专供物理和化学测试时用来与供试药品进行对照的物质 其纯度适合于使用要求并为质量均一的实物样品 分类 中药标准物质 1 中药化学对照品 系指国家中药材及中药成方制剂标准中 采用化学方法对某一特定成分鉴别及含量测定时 用来与供试药品进行对照的物质 供含量测定的中药化学对照品应具有确定的量值 2 中药对照药材 系指未经溶剂提取的药材或药材粉末 为国家中药材和中药成方制剂标准中薄层色谱鉴别用的对照物质 化学对照品的贮存和使用 一 有时 化学对照品含有水分和溶剂 此对照品可以按照 按原样 Asis 进行使用 它们被保存在熔封的安瓶内或有适宜塞子的小瓶内 在某些情况下 该物质可被干燥后再使用 它们被保存在有适宜塞子的小瓶内 化学对照品一般应存放在适宜的低温条件下 化学对照品的贮存和使用 二 我国的标准物质与国际标准物质一样 对于CRS不提供分析证书也不给予有效期 所提供的对照品是符合正文使用要求的 一般建议尽快地使用这些对照品 当安瓿或小瓶被打开以后则内容物的稳定性就不予保证了 已建立的对照品将被定期地进行监测 以保证它们能继续符合使用的要求 化学对照品的贮存和使用 三 同国际上通用的管理模式 新批号标准物质起用后 原来批号 即现批 则立即自动停止使用 标准品和对照品使用注意事项 标准品与对照品的建立或变更其原有活性成分和含量 应与原标准品 对照品或国际标准品进行对比 并经过协作标定和一定的工作程序进行技术审定 标准品与对照品均应附有使用说明书 标明质量要求 包括水分等 使用期限和装量等 应当关注中检所网站关于标准物质换批 停用等通知 标准品和对照品在使用时 应注意其对温度的要求 是否含结晶水 是否有引湿性等等 称取时操作应迅速 溶解后注意可能的溶液放置 光线 变构等稳定性问题 四环素类 可采用直接法或者减重法 含量测定要求至少称取两份 效价没有规定 化学试剂 根据化学试剂的纯度 按杂质含量的多少 国内将化学试剂分为四级 一级试剂 优级纯试剂 通常用G R表示 绿色二级试剂 分析纯试剂 通常用A R表示 红色三级试剂 化学纯 通常用C P表示 四级试剂 实验或工业试剂 通常用L R表示 此外 根据特殊的工作目的 还有一些特殊的纯度标准 例如光谱纯 色谱纯 农残级等 取用时应按不同的实验要求选用不同规格的试剂 基准试剂 纯度相当于或高于一级品 主要作为滴定液标定等定量分析的基准物质 光谱纯试剂主要用于光谱分析 其杂质含量低于光谱分析法检出的量 色谱纯试剂是用于色谱分析的标准物质 杂质含量用色谱分析法检不出或低于某一限度 纯度要求高 价格较贵 农残级试剂用于极高纯度分析 比如液质联用时的流动相成分 以尽可能消除试剂带来的外在干扰 试验用的试药 除另有规定外 均应根据药典附录试药项下的规定 选用不同等级并符合国家标准或国务院有关行政主管部门规定的试剂标准 试液 缓冲液 指示剂与滴定液等 均应符合药典附录的规定或按照附录的规定制备 影响反应程度 终点指示 五 基本检验操作 1 玻璃器皿洗涤在检验工作中 洗净玻璃仪器是必须做的实验前的准备工作 也是一个技术性的工作 玻璃仪器特别是容量器皿在使用前必须充分洗涤 否则会影响实验效果 甚至导致实验失败 洗涤时应根据污物性质和实验要求选择不同方法 最终冲洗溶液 离子残留 表面活性剂污染 2 试管使用可以加热 加热时要使用试管夹 夹持试管的中上部 一般大试管直接加热 小试管用水浴加热 反应液体不超过试管容积的1 2 加热时 液体不得超过试管容积的1 3 管口向上倾斜约45度 不准对着自己或他人 防止液体溅出伤人 3 酒精灯使用酒精灯是实验室中常用的加热仪器 酒精的加入量不能超过酒精灯容积的2 3 也不能少于酒精灯容积的1 3 禁止向燃着的酒精灯添加酒精 禁止用燃着的酒精灯引燃另一只酒精灯 用完酒精灯后 必须用灯帽盖灭 不可用嘴去吹 应用外焰部分进行加热 不要碰倒酒精灯 万一洒出的酒精在桌上燃烧起来 应立刻用湿抹布扑盖 4 量筒使用用量筒量取液体体积是一种粗略的计量法 所以在使用中必须选用合适的规格 其容量允许误差大致与其最小分度值相当 必須在选择使用量筒前考虑此精确度是否可行 量筒是厚壁容器 绝不能用来加热或量取热的液体 也不能在其中溶解物质 稀释和混合液体 更不能用做反应容器 5 滴定管使用滴定管是滴定时用来准确测量流出的操作溶液体积的量器 常用的容量为25或50ml 最小刻度为0 1ml 分为酸式 碱式两种 滴定管属于强制计量检定仪器 滴定管使用要求和注意事项非常多 此处不多叙述 加液 防挥发 滴定速度 震摇 最后半滴 读数等等 6 移液管和刻度吸管的使用移液管 由于读数部分管径小 准确性高 但只能量取一定量的溶液 刻度吸量 可以准确量取刻度范围内某一体积的溶液 但准确度差 根据是否需吹出管尖不能自然流出的液体 将吸管分成完全流出式 一般标有 吹 和不完全流出式两种类型 移液管属于强制计量检定仪器 注意充分润洗和流出等待时间 7 容量瓶使用简称量瓶 药典强制标准名称 属一种较准确的容量量器 常用作制备一定体积的标准溶液和定容实验用 容量瓶属于强制计量检定仪器 使用前应先检查瓶塞是否漏水 壁厚是否均匀 定容前注意等待时间 正确的震摇混匀手法等等 8 天平使用根据称取物质的量和称量精度的要求 选择适宜精度的天平 天平室温度10 30 湿度一般应小于70 在使用天平前 应检查天平是否处于正常可用状态 同一个试验应在同一台天平上进行称量 称量时使用的器皿 应根据称量选用大小适宜的称量瓶或者称量纸 称量室内干燥剂的放置与否 天平的开启保持 空调问题 新的技术 9 化学试剂使用试剂不能与手接触 绝对不准用同一种工具同时连续取用多种试剂 取完一种试剂后 应将工具洗净后 方可取用另一种试剂 已取出的试剂不能再放回原试剂瓶内 误差系指测量结果与真值之差 准确度系指测量结果与真值接近的程度 表示分析方法测量的正确性 精密度系指用某一方法测定同一匀质样品的一组测量值彼此符合的程度 一般来说 就是指在同一实验中 每次测量结果与它们的平均值接近的程度 六 误差 偏差 由于 真实值 无法准确知道 因此无法计算误差 在实际工作中 通常是计算偏差 偏差系指测量结果与平均值之差 绝对偏差和相对偏差 若两份平行操作 设A B为两次测得值 则其相对偏差如下式计算 标准偏差和相对标准偏差 标准偏差是反映一组供试品测定值的离散的统计指标 若设供试品的测定值为xi 则其平均值为 且有n个测定值 那么标准偏差 SD 和相对标准偏差 RSD 表示为 误差限度系指根据生产需要和实际情况 通过大量实践而制定的测定结果的最大允许相对偏差 容量分析 紫外光谱 液相色谱 七 有效数字处理 一 有效数字的基本概念1 在检验工作中实际能测量到的有实际意义的数值称为有效数字 2 在记录有效数字时 规定只允许数的末位欠准 而且只能上下差1个单位 3 有效数字的定位 是指确定欠准数字的位置 这个位置确定后 其后面的数字均为无效数字 4 有效位数 1 在没有小数位且以若干个零结尾的数值中 有效位数系指从非零数字最左一位向右数得到的位数减去无效零 即仅为定位用的零 的个数 例如35000中若有两个无效零 则为三位有效位数 应写作350 102或3 50 104 2 在其它十进位数中 有效数字系指从非零数字最左一位向右数而得到的位数 例如3 2 0 32 0 032和0 0032均为两位有效位数 0 320为三位有效位数 10 00为四位有效位数 12 490为五位有效位数 3 非连续型数值 如个数 分数 倍数 是没有欠准数字的 其有效位数可视为无限多位 例如分子式 H2SO4 中的 2 和 4 是个数 常数 e和系数等数值的有效位数也可视为是无限多位 含量测定项下 每1ml的 滴定液 0 1mol L 中的 0 1 为名义浓度 规格项下的 0 3 或 1ml 25mg 中的 0 3 1 和 25 为标示量 其有效位数也均为无限多位 即在计算中 其有效位数应根据其他数值的最少有效位数而定 4 pH值等对数值 其有效位数是由其小数点后的位数决定的 其整数部分只表明其真数的乘方次数 如pH 11 26 H 5 5 10 12mol L 其有效位数只有两位 5 有效数字的首位数字为8或9时 其有效位数可以多计一位 例如 85 与115 都可以看成是三位有效位数 99 0 与101 0 都可以看成是四位有效数字 二 有效数字修约规则用 四舍六入五成双 规则舍去过多的数字 即当尾数 4时 则舍 尾数 6时 则入 尾数等于5时 若5前面为偶数则舍 为奇数时则入 当5后面还有不是零的任何数时 无论5前面是偶或奇皆入 例如 将下面左边的数字修约为三位有效数字2 324 2 322 326 2 332 325 2 322 335 2 342 32501 2 33 在相对标准偏差 RSD 中 采用 只进不舍 的原则 如0 163 0 52 宜修约为0 17 0 6 不许连续修约拟修约数字应在确定修约位数后一次修约获得结果 而不得多次连续修约 例修约15 4546 修约间隔为1正确的做法为15 4546修约为15 不正确的做法为15 4546修约为15 455修约为15 46修约为15 5修约为16 三 有效数字运算法则在运算过程中 为减少舍入误差 其它数值的修约可以暂时多保留一位 等运算得到结果时 再根据有效位数舍去多余的数字 1 在加减法运算中 每个数值及它们的和或差的有效数字的保留 以小数点后面有效数字位数最少的为标准 在加减法中 因是各数值绝对误差的传递 所以结果的绝对误差必须与各数中绝对误差最大的那个相当 例 13 65 0 00823 1 633 本例题是数值相加减 在三个数值中13 65的绝对误差最大 其最末一位数为百分位 小数点后二位 因此将其它各数均暂先保留至千分位 即把0 00823修约成0 008 1 633不变 进行运算 13 65 0 008 1 633 15 291最后对计算结果进行修约 15 291应只保留至百分位 而修约成15 29 2 在乘除法运算中 每个数值及它们的积或商的有效数字的保留 以有效数字位数最少的为标准 在乘除法中 因是各数值相对误差的传递 所以结果的相对误差必须与各数中相对误差最大的那个相当 例 14 131 0 07654 0 78 本例题是数值相乘除 在三个数值中 0 78的有效位数最少 仅为两位有效位数 因此各数值均应暂保留三位有效位数进行运算 最后结果再修约为两位有效位数 14 131 0 07654 0 78 14 1 0 0765 0 78 1 08 0 78 1 38 1 4 四 注意事项正确记录检测所得的数值应根据取样量 量具的精度 检测方法的允许误差和标准中的限度规定 确定数字的有效位数 或数位 检测值必须与测量的准确度相符合 记录全部准准确数字和一位欠准数字 在判定药品质量是否符合规定之前 应将全部数据根据有效数字和数值修约规则进行运算 并根据中国药典2010年版二部 凡例 第十四条及国家标准GB1250 89 极限数值的表示方法和判定方法 中规定的 修约值比较法 将计算结果修约到标准中所规定的有效位 而后进行判定 例异戊巴比妥钠的干燥失重 规定不得过4 0 今取样1 0042g 干燥后减失重量0 0408g 请判定是否符合规定 本例为3个数值相乘除 其中0 0408的有效位数最少 为三位有效数字 以此为准 因为在运算过程中可暂时多保留一位 0 0408 1 004 100 0 4 064 因药典规定的限度为不得超过4 0 故将计算结果4 064 修约到千分位为4 1 大于4 0 应判为不符合规定 不得大于4 0 如将上述规定的限度改为 不得大于4 而其原始数据不变 则将算结果修约值百分位 得4 未超过4 的限度 应判为符合规定 不得大于4 八 原始检验记录书写要求 检验记录是出具检验报告书的依据 是进行科学研究和技术总结的原始资料 为保证药品检验工作的科学性和规范化 检验记录必须做到记录原始 真实 内容完整 齐全 书写清晰 整洁 检验记录应建立制式表格 具体的实验结果数值或者实验现象需要手填 检验记录的基本要求 1 原始检验记录应用蓝黑墨水或碳素笔书写 显微绘图可用铅笔 凡用微机打印的数据与图谱 应有操作者签名 如系用热敏纸打印的数据 为防止日久褪色难以识别 应以蓝黑墨水或碳素笔将主要数据记录于记录纸上 2 检验人员在检验前 应注意样品标签与请验单的内容是否相符 逐一核对样品的名称