洛铂

,2,1845年，意大利化学家佩纶（Michel Peyrone）合成1893年，配位化学创始人维尔纳（Alfred Werner）解析,cis-diamminedichloroplatinum(II) cisDDP,trans-diamminedichloroplatinum(II) trans-DDP,顺铂”佩伦盐”,3,发现“惰性铂电极能抑制大肠杆菌分裂”发现了第一个具有抗肿瘤活性的金属配合物,Barnett Rosenberg, PhD.,Rosenberg B,Vaneamp L Krigas T. Platinum complexes. J Nature,1965,205:698,顺铂“偶然发现”,4,第一次，1974年,第二次，1976年,第三次，上市后,顺铂不顺,5,洛铂的引进、消化吸收、再创新,德国ASTA Medica 创新原研；2004年9月海南长安国际制药成功转化了洛铂在中国的知识产权， 获得“洛巴铂三水合及其制备、应用”独家专利 (ZL94106670.3)；2005年9月获SFDA批准50mg (国药准字H20050308 )规格上市；2007年4月“洛铂药物研究与开发” 获“十一五” 863计划 立项资助 (课题编号：2006AA020608)2008年3月获SFDA批准 10mg (国药准字H20080359 )规格上市；2009年11月被遴选为国家医保产品；2011年7月“一类抗肿瘤新药洛铂二次研究开发 ”获贵州省科技重大专项立项资助 课题编号：黔科合中药字(2011) 5068 ；2012年9月“一类抗肿瘤新药洛铂IV期临床研究”获“十二五”重大新药创制科技重大专项立项资助 (课题编号：2013ZX09014-001)。,铂类抗肿瘤药发展历程,cisplatin,carbplatin,nedaplatin,oxaliplatin,lobaplatin,sunplatin,6,7,分子特点,SSS (LP-D1),RRS (LP-D2),8,理化性质,微溶：系指溶质1g（ml）能在溶剂100-不到1000ml中溶解略溶：系指溶质1g（ml）能在溶剂30-不到100ml中溶解,指标,药物,药代动力学,Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients with relapsed ovarian cancer. Br J Cancer. 1995 Jun; 71(6): 1302-7.史健,袁志芳,刘伟娜等.国产注射用洛铂在恶性肿瘤患者体内药动学的研究.中国药学杂志,2007; 42(24): 1888-1891.,10,洛铂对多种肿瘤细胞敏感,1、年龄65岁；多次化疗；或既往出现度骨髓抑制注意监测血小板2、凝血功能障碍、多发性骨转移患者慎用3、选择恰当联合化疗方案，避免与血小板抑制严重的药物联用联合,1、计算肌酐清除率，调整用药剂量：80ml/min以上正常剂量给药；40-80ml/min减量20%；40ml/min以下不建议使用2、根据血液毒性调整下一周期剂量：血液毒性为-度时，洛铂下一周期剂量不变； 血液毒性为IV度时，洛铂剂量在上一周期的基础上减20%3、按照CIT专家共识指南处理：PLT低于50109/L时使用升PLT药物,1、一般出现在化疗23周期后；2、化疗后7-10天出现，1014天达最低值，约3周左右恢复3、21天左右恢复正常，暂未恢复者延迟化疗周期,洛铂剂量限制性毒性-PLT,可防,可控,可逆,剂量限制性毒性（DLT)：随着剂量增大化疗药物必然会出现的毒副反应肌酐清除率计算公式：肌酐清除率(Ccr)ml/min=(140-年龄)*体重(kg)/0.818*血肌酐（Scr），女性(Ccr)是按上述计算结果*0.85,洛铂的剂量限制性毒性（DLT）为：可逆、可防、可控的血小板下降,备注,12,洛铂的特性利益,组织分布快,血药浓度高,洛铂蛋白结合率低,肾脏清除快,毒副反应低,洛铂尿液排泄率高,起效快、作用强,体内不易蓄积,洛铂抗癌谱,与顺铂相似,洛铂抗癌活性,与顺铂相当，比卡铂更强,洛铂乳酸合铂,水溶性好、稳定,洛铂二氨甲基环丁烷,不交叉耐药,洛铂“三高三无”,高疗效,高周转,高获益,无需水化,无肝肾毒性,无（低）消化道反应,“三高”,“三无”,洛铂临床应用,以铂类为基础的一、二线联合化疗；同步放化疗，放疗增敏；胸腹腔灌注化疗；动脉灌注化疗；术中、术后局部用药。,洛铂是单药治疗食管癌有效率最高的铂12,洛铂是食管癌规范化诊治指南推荐用药3,“洛铂（Lobaplatin,LBP）是第三代的铂类抗癌药，与顺铂抗癌活性相似，但肾毒性和消化道反应较轻，且可能对部分顺铂耐药的肿瘤有效，对小细胸肺癌疗效突出。治疗食管癌单药RR为28%食管癌规范化诊治指南中国抗癌协会食管癌专业委员会2011年版,洛铂胸腔灌注，显著改善恶性胸腔积液与热疗有协同作用11,总有效率70.6%，64.7患者生活质量明显提高不良反应主要为胸痛、血小板减少和轻度消化道反应，对症处理即可,洛铂胸腹腔灌注，局部刺激更小且与热疗有协同作用,pH 6.08.0，最接近人体生理水平值的铂，化学刺激小溶解度好，物理刺激小与热疗协同增效，提高患者生活质量,术后微小病灶客观存在，微残留病变的三个来源(SugarBaker) T3或T4期肿瘤的浆膜侵润;手术过程中从有阳性淋巴结的切断的淋巴管溢出癌细胞;癌组织中失去的血液进入胸腹腔内.Qadri SS 的实验-原发肿瘤切除后,局部继发肿瘤和转移灶生长加速。另外继发肿瘤比原发肿瘤更具有浸润性。有力证明了手术切除后残留病灶生长加速。 著名的Fisher实验证明- 切除术3天以后腔内化疗时，需要用较高剂量才能达到3天内较低剂量的效果,术后机会窗仅为3天时间。,术中喷洒的理论依据,术中喷洒的优势,术中第一时间给药，抓住肿瘤对药物最敏感（快速增殖）的机会窗；抗肿瘤药物与手术切口直接接触；局部药物浓度高；血液药物浓度低，全身毒副作用小；预防局部复发和控制癌性腔内积液的作用显著；,如何选择化疗药物,药物必须具备的特性：肿瘤细胞对该药物是敏感的，且IC50值小水溶性好不需要活化无局部刺激性(PH值)作用机制明确，为直接杀伤肿瘤细胞细胞毒药物,解释：IC50是指被抑制一半时抑制剂的，抗原抗体反应等。在凋亡方面，可以理解为一定浓度的某种药物诱导肿瘤细胞凋亡50%，该浓度称为50%抑制浓度，即凋亡细胞与全部细胞数之比等于50%时所对应的浓度，IC50值可以用来衡量药物诱导凋亡的能力，即诱导能力越强，该数值越低，当然也可以反向说明某种细胞对药物的耐受程度。,“术中用洛铂，斩草又除根” -为手术保驾护航,- 洛铂是术中喷洒药物首选！,术中用药推荐方法,术中喷洒：关胸腹前，洛铂50/，直接喷洒于瘤床；或加入到生理盐水5-10ml中，喷洒于瘤床。术中冲洗：50/+2000-2500ml生理盐水，配伍，术毕，关腔前，冲洗，置留15min，吸引器吸出，关腔。,灌注用药推荐方法,10mg/支 50mg/支,胸腔灌注化疗用法用量： 1. 胸腔积液分次引流干净 2. LBP30mg+0.9%Nacl 20ml，胸腔内注入 3. 0.9%Nacl 10ml冲管 4. 2h内15分钟翻身一次 5. 1次/周，共2次。,腹腔灌注化疗用法用量：有腹水 1. 腹水引流至剩余1000ml左右 2. LBP30+0.9%Nacl 500ml，腹腔内输入 3. 2h内15分钟翻身一次 4. 1次/