肝功能不全

肝 功 能 不 全,(Hepatic insufficiency),概述病因和分类功能、代谢变化肝性脑病肝肾综合征,讲述内容,肝实质细胞,肝非实质细胞,肝星型细胞肝窦内皮细胞Kupffer细胞肝脏相关淋巴细胞,肝脏的细胞组成,肝脏,肝细胞,Kupffer细胞,肝脏的生理功能,代谢：糖，脂肪，蛋白质，维生素，激素合成：白蛋白，凝血因子，抗凝物质，纤溶酶分泌：胆汁解毒：毒物，药物，激素，代谢废物免疫：抗原递呈,各种病因,肝 脏,结构改变变 性坏 死纤维化肝硬化,功能障碍黄疸、出血、感染肾功能障碍腹 水肝性脑病,概 述,肝功能不全（hepatic insufficiency) 各种病因肝细胞严重损伤各种功能严重障碍,肝功能衰竭（hepatic failure) 肝功能不全的晚期阶段 常伴有肝性脑病和肝肾综合症,概述病因和分类功能、代谢变化肝性脑病肝肾综合征,讲述内容,感染(病毒、细菌、寄生虫、阿米巴等） 药物（细胞毒性、胆汁淤积） 酒精（乙醛 线粒体的损伤 抑制蛋白合成分泌 脂肪肝 肝硬化） 营养因素 （营养缺乏 毒物摄入） 遗传代谢障碍（肝豆状核变性、原发性色素病） 免疫抑制,病因,1. 肝炎病毒,2、酒精,肝脏的第二号杀手脂肪肝、肝硬化,45克酒精/天， 连续5年，肝功能不全发生率298,摄入的酒量酒精度08摄入的酒精量,代谢产物乙醛对肝细胞具有强大的毒性作用,肝功能不全分类,按照病程分：,急性肝功能不全慢性肝功能不全,概述病因和分类功能、代谢变化肝性脑病肝肾综合征,讲述内容,物质代谢障碍糖代谢障碍：低血糖、糖耐量降低,2. 脂类代谢障碍：脂肪泻、脂肪肝、血浆胆固醇增高,3.蛋白质代谢障碍,水肿出血倾向防御能力下降贫血,1.糖代谢障碍2.脂类代谢障碍3.蛋白质代谢障碍4.维生素代谢障碍维生素A、K、D吸收、储存及转化异常，Vit K出血倾向Vit D骨质疏松症 Vit A导致暗适应障碍（夜盲症）,物质代谢障碍,能量代谢障碍 肝脏是糖、脂肪和蛋白质氧化供能的重要器官。,胆汁代谢障碍 胆红素的摄取、运载、酯化、排泄及胆汁酸的摄入、运载及排泄均由肝细胞完成。,黄疸,高胆红素血症肝内胆汁淤积肝细胞对胆汁酸摄入、运载和排泄障碍，以致胆汁成分在血液中储留。,激素代谢障碍 激素的灭活：胰岛素、雌激素、醛固酮、抗利尿激素,蜘蛛痣,机制:体内雌激素过多引起小动脉扩张特征： 痣的中心为一小红点，周围放射状细丝，直径约0.2-2厘米。 压迫痣的中心，可以使整个蜘蛛痣全部消失 见于：慢性肝炎和肝硬化患者,肝掌,凝血与抗凝血平衡紊乱 自发性出血，如鼻出血、皮下出血 1. 凝血因子合成减少 、 （、为维生素依赖性凝血因子） 2. 抗凝物质合成减少（蛋白C、抗凝血酶） 3. 纤溶蛋白溶解功能异常（纤溶亢进） 抗纤溶酶生成减少、肝脏清除纤溶酶原激活物的功能减退。 4. 血小板数量功能异常 血小板数目明显减少：骨髓抑制；脾功亢进；发生DIC消耗过多。 血小板功能异常：血小板释放障碍、集聚性缺陷和收缩不良。,生物转化功能障碍 内源性、外源性生物活性/毒性物质的蓄积,免疫功能障碍 Kupffer细胞功能障碍和补体水平下降后果 1、 细菌感染 2、 肠源性内毒素血症,水、电解质及酸碱平衡紊乱,1、肝性水肿,肝硬化腹水,局部因素,（腹腔内因素）,门脉高压,血浆胶体渗透压,全身因素,（腹腔外因素）,GFR,醛固酮、血管升压素,2、低钠血症 3、低钾血症 4、碱中毒,淋巴回流障碍,器官功能障碍中枢神经系统肝性脑病泌尿系统肝肾综合征,概述病因和分类功能、代谢变化肝性脑病肝肾综合征,讲述内容,由于急性或慢性肝功能不全引起的、以中枢神经系统功能代谢障碍为主要特征的、临床上表现出一系列神经精神症状，最终出现肝性昏迷的神经精神综合征。,肝性脑病(Hepatic Encephalopathy，HE),概 念,继发于严重肝病的神经精神综合征,分类,临床表现,性格行为轻微改变,精神错乱行为异常,昏睡,昏迷,（前驱期）,（昏迷前期）,（昏睡期）,（昏迷期）,分 期（意识障碍程度、神经系统表现、脑电图改变）,第一期,记忆力下降，学习、定向障碍,(前驱期),性格、行为改变、睡眠障碍,分 期（意识障碍程度、神经系统表现、脑电图改变）,第一期,性格、行为改变、睡眠障碍,第二期,意识错乱、睡眠障碍、行为失常,肌张力增高、 扑翼样震颤,(昏迷前期),分 期（意识障碍程度、神经系统表现、脑电图改变）,第一期,第二期,意识错乱、睡眠障碍、行为失常,第三期,昏睡和精神错乱易怒、暴躁,性格、行为改变、睡眠障碍,(昏睡期),分 期（意识障碍程度、神经系统表现、脑电图改变）,第一期,第二期,意识错乱、睡眠障碍、行为失常,第三期,昏睡和精神错乱,性格、行为改变、睡眠障碍,第四期,神智丧失、不能唤醒,(昏迷期),病理学检查显示：肝性脑病发生时脑组织并无明显特异的形态学改变,患者神经精神异常是由脑组织代谢和功能障碍所致,数种假说试图揭示其奥秘,氨中毒学说 假性神经递质学说 氨基酸失衡学说 -氨基丁酸学说,发病机制,（一）氨中毒学说 (ammonia intoxication),提出依据 80%的肝昏迷患者血氨升高 肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋白质后血氨升高，并出现肝性脑病症状及脑电图改变中心论点严重肝病时氨的生成增多而清除不足，血氨升高；增高的血氨进入脑组织，从而引起脑代谢和功能障碍。,正常人血氨的来源与去路,NH3,粪,尿素,NH3,产生 肠道 肾脏 肌肉清除 尿素循环, 其他,鸟氨酸循环生成尿素，主要经肾脏和肠道排出,生成谷氨酸和谷氨酰胺；,生成,氨中毒学说,清除,肝性脑病,鸟氨酸循环障碍,门-体分流 氨绕过肝脏,血氨增高的原因 1. 血氨清除减少,肝脏合成尿素的鸟氨酸循环OCT：鸟氨酸氨基甲酰转移酶CPS：氨基甲酰磷酸合成酶,血氨增高的原因2. 氨生成增加,肠道产氨,肌肉产氨,肾脏产氨,出血、细菌丛生,肌肉活动增加 腺苷酸分解,肾功能障碍,肠腔中氨的吸收情况取决于肠腔中pH！不主张用碱性肥皂水灌肠。,NH3,urea,NH3,urea,蛋白质,NH3,NH3,血中 NH3,肝功能衰竭,蛋白质,NH3,NH3,urea,血中 NH3,门- 体分流,NH3,门-体分流:氨绕过肝脏,尿素,NH3,(一)氨中毒学说氨对脑组织的毒性作用,1.干扰脑能量代谢2.干扰脑内神经递质3.干扰神经细胞膜离子转运,1.干扰脑能量代谢,干扰脑的能量代谢,消耗ATP,乙酰辅酶A 生成减少,消耗NADH,消耗-酮戊二酸,2.干扰脑内神经递质神经介质成分改变,GABA转氨酶,脑内神经递质异常,兴奋性递质 乙酰胆碱 谷氨酸,抑制性递质 谷氨酰胺 -氨基丁酸,脑功能抑 制,3.干扰神经细胞膜离子转运,细胞,氨中毒学说的挑战,1. 20%肝昏迷患者血氨正常2. 部分患者血氨恢复正常后，昏迷程度无相应好转3. 暴发性肝炎患者血氨水平与临床表现无相关性,（二）假性神经递质学说,网状结构是维持意识的基础假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积使神经冲动的传递发生障碍而导致昏迷,部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关性用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速恢复,提出依据,中心论点,脑干网状结构与意识,脑干上行网状激动系统(ascending reticular activating system, ARAS),丘脑,大脑半球,上行激动系统功能 维持大脑皮质的兴奋性 睡眠的周期与醒觉网状结构神经递质 乙酰胆碱 去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT 氨基丁酸，谷氨酸,假性神经递质 定义：与正常(真性)神经递质结构相似，但其功能却远较正常神经递质为弱的一类物质(递质)。,正常神经递质,假性神经递质,假性神经递质,肠道,正常肝脏,脑,正常代谢,酪胺苯乙胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,单胺氧化酶,脱羧酶,分解,肝功能衰竭,门-体分流,脱羧酶,肝衰竭,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,单胺氧化酶,酪胺苯乙胺,脱羧酶,FNT取代NNT的部位,网状结构上行激动系统,昏迷,纹状体,扑翼样震颤,芳香族氨基酸(AAA) 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸,支链氨基酸(BCAA) 亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸,AAA,BCAA,由正常33.5变为0.61.2,（三）血浆氨基酸失衡学说,中心论点,肝功能障碍,门-体分流,AAA竞争入脑增多,抑制真性神经递质生成促进假性神经递质生成,胰岛素,BCAA,AAA,胰高血糖素,胰岛素,BCAA,AAA,5-羟色胺,羟化,多巴,多巴胺,去甲肾上腺素,氨基酸失衡引起脑病的机制,5-羟色氨酸,氨基酸失衡引起脑病的机制,1. 脑内假性神经递质 ,2. 脑内真性神经递质 ,3. 脑内 5-HT,5-HT既是抑制性介质，又是假性神经介质！,假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的挑战,1. 大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；脑内+羟苯乙醇胺，不昏迷； 肝病（无脑病）患者BCAA/AAA均降低3. 部分肝性脑病患者+ BCAA，纠正失衡，脑病未见改善,1. 血液和脑组织中GABA含量 肠道来源 GABA 在肝内清除 血脑屏障对 GABA的通透性2. 脑突触后膜 GABA 受体,（四）-氨基丁酸学说,-氨基丁酸（GABA）是最主要的抑制性神经介质,GABA作用示意图,GABA与GABAA受体结合后引起突触后膜Cl通道开放，导致细胞静息电位超极化，产生突触后抑制,GABA、巴比妥、苯二氮卓等三种配体具有协同非竞争性结合位点。,肝性脑病诱发因素,上消化道出血,肾功能障碍,镇定、止痛、麻醉剂使用不当,过量的蛋白质饮食,碱中毒（呼吸性、代谢性）,感染,门-体分流,三腔二囊管,肝性脑病诱发因素,上消化道出血,肾功能障碍,镇定、止痛、麻醉剂使用不当,过量的蛋白质饮食,碱中毒（呼吸性、代谢性）,感染,肝性脑病防治原则,1.病因防治,2.消除诱因 恰当使用麻醉、止痛、安眠镇定等类药物控制上消化道出血和感染控制蛋白质的摄入及防止便秘注意纠正水、电解质和酸碱平衡失调,3 发病学治疗,降低血氨（乳果糖、抗菌素、谷氨酸或精氨酸）应用左旋多巴(增加脑内真性神经递质含量）纠正氨基酸失衡（补充支链氨基酸）应用苯二氮卓受体阻断剂（抑制GABA受体）,肝性脑病防治原则,概述病因和分类功能、代谢变化肝性脑病肝肾综合征,讲述内容,分类,1、肝性功能性肾衰： 大多数肝硬化晚期和少数暴发性肝炎患者伴有肾功能障碍，但肾脏并无器质性病变。 2、肝性器质性肾衰： 32/48例暴发性肝衰显示有肾功能障碍，约1/2病人出现肾