疱疹病毒

1,人类疱疹病毒Herpesvrius,2,一、概述,与人类有关的疱疹病毒称为人类疱疹病毒（Human herpes virus, HHV）,包括单纯疱疹病毒I型、II型、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒、 EB病毒、人类疱疹病毒-6、7、8型等。 疱疹病毒（Herpesviruses）是一类中等大小、结构相似、有包膜的DNA病毒。 现已发现114种，根据其理化性质分为、三个亚科。,3,疱疹病毒(如单纯疱疹病毒、水痘一带状疱疹病毒)增殖速度快，引起细胞病变，宿主范围广，如纤维母细胞，上皮细胞等，还可在感觉神经节内建立潜伏感染。疱疹病毒(如巨细胞病毒、人疱疹病毒6型、7型)宿主范围较窄，生长周期长，感染细胞形成巨细胞，能在唾液腺、肾和单核巨噬细胞系统中建立潜伏感染。疱疹病毒(如EB病毒、人疱疹病毒8型)宿主范围最窄，感染的靶细胞是B淋巴细胞，可引起淋巴增生。病毒可在细胞中长期潜伏，并且具有更明显的致肿瘤性。,4,HHV种类及所致疾病,5,一、疱疹病毒的共性1、呈球形，有包膜，衣壳20面体立体对称，核心是双股线状DNA。2、通过细胞间桥直接扩散，使感染细胞与临近细胞融合成多核巨细胞。3、在宿主细胞内可增殖感染、潜伏感染、先天性感染，病毒DNA也可与宿主细胞DNA整合，引起细胞转化，与肿瘤密切相关。4、除水痘带状疱疹病毒外，原发感染多为隐性感染。,6,1、单纯疱疹病毒（HSV）,由于在感染急性期发生水疱性皮疹即所谓单纯疱疹而得名,包括两个血清型HSV-1HSV-2,7,流行病学,人群感染率高，广泛存在潜伏感染病人和健康带毒者是传染源密切接触与性接触为主要的传播途径HSV-1一般通过直接密切接触传播:口腔、飞沫或污染的手HSV-2一般通过性接触传播,8,致病特点,HSV-1主要引起生殖器以外的皮肤、粘膜和器官感染HSV-2则主要引起生殖器疱疹,9,原发感染：6个月2岁婴幼儿。90%是隐性感染，无临床症状潜伏感染和复发：原发感染后少数病毒可长期存留于神经细胞内，激活后机体再次出现病理损伤。复发往往是在同一部位HSV-1：三叉神经节和颈上神经节HSV-2：骶神经节先天性感染：影响胚胎细胞的有丝分裂,感染形式,10,HSV-2可能引起宫颈癌,患过生殖器疱疹的妇女，宫颈癌发病率高用免疫荧光检查癌组织HSV-2抗原患者HSV-2抗体效价高宫颈疱疹与宫颈癌好发部位相似分子杂交试验发现HSV-2基因片段尚不能作出结论。HSV-2可能是一种辅助致癌因子，或是一种与之无关的“过客”病毒,11,原发感染,唇疱疹,12,单纯疱疹,13,HSV-2可能引起宫颈癌,患过生殖器疱疹的妇女，宫颈癌发病率高用免疫荧光检查癌组织HSV-2抗原患者HSV-2抗体效价高宫颈疱疹与宫颈癌好发部位相似分子杂交试验发现HSV-2基因片段尚不能作出结论。HSV-2可能是一种辅助致癌因子，或是一种与之无关的“过客”病毒,14,先天性感染,垂直传播或分娩时感染,15,免疫性,原发感染后1周左右血中可出现中和抗体3-4周达高峰，可持续多年细胞免疫起更重要作用,16,防治原则,预防 避免同患者接触 防止医院内感染 剖腹产预防新生儿感染 HSV有致癌可能性，减毒活疫苗和死疫苗不宜用于人体 包膜蛋白（提纯的gG、gD）亚单位疫苗 基因重组疫苗、多肽疫苗治疗 国内用HSV gC gD单克隆抗体制成滴眼液，用于治疗疱疹性角膜炎，取得显著疗效 无环鸟苷（ACV）对疱疹病毒选择性很强的药物,17,2、水痘-带状疱疹病毒（VZV）,人是VZV的唯一自然宿主皮肤是病毒的主要靶细胞可由同一种病毒引起两种不同的病症儿童初次感染引起水痘潜伏体内的病毒受到某些刺激后复发引起带状疱疹，多见于成年人和老年人,18,VZV的基本性状,基本性状与HSV相似 只有一个血清型对一般实验动物不敏 感，在人胚成纤维细 胞中增殖，并缓慢产 生细胞病变,19,致病性,传染源主要是患者，水痘患者急性期水疱内容物及上呼吸道分泌物、或带状疱疹患者水疱内容物都含有病毒病毒借飞沫经呼吸道或接触传播好发年龄为39岁，多在冬季春季流行,20,原发感染：水痘，一般病情较轻潜伏感染：原发感染后，病毒潜伏于脊髓后根神经节或颅神经的感觉神经节。以后如机体免疫力下降，病毒被激活，病毒沿神经轴突下行到所支配的皮肤细胞内增殖，发生疱疹，排列呈带状，称带状疱疹发生于身体的一侧，以躯干中线为界，好发部位为胸、腹和面部多见于成年人，特别是40岁以上成年人,21,水痘(Chicken Pox),病毒,经呼吸道、结膜、皮肤等处侵入人体,先在局部淋巴结增殖,进入血液散布到各个内脏继续大量增殖,23周潜伏期,皮肤广泛发生丘疹，水疱疹和脓疱疹,22,水痘,23,带状疱疹（Shingles）,儿童时期患过水痘愈合,病毒潜伏在脊髓后根神经节或脑感染神经节中,机体免疫力下降等条件刺激,病毒沿感觉神经轴索下行,该神经所支配的皮肤细胞内增殖,在皮肤上沿着感觉神经的通路发生串联的水疱疹，形似带状,24,带状疱疹,25,免疫性,儿童患水痘后，机体产生持久的特异性细胞免疫和体液免疫，极少再患水痘病毒中和抗体和细胞免疫不能有效地清除潜伏于神经节中的病毒，故不能阻止病毒被激活而发生带状疱疹,26,微生物检查及防治,水痘一带状疱疹的临床症状典型，一般不需作微生物学诊断VZV减毒活疫苗预防水痘感染和传播有良好效果治疗可用无环鸟苷、阿糖腺苷和高剂量干扰素,27,3、巨细胞病毒（CMV）,感染的细胞肿大，并具有巨大的核内包涵体，故名CMV具有典型的疱疹病毒形态，其DNA结构也与HSV相似有高度的种特异性，人巨细胞病毒（HCMV）只能感染人病毒在细胞培养中增殖缓慢，复制周期长核内包涵体呈“猫头鹰眼”状,28,巨细胞病毒,29,致病性,潜伏部位唾液腺、乳腺、肾脏、白细胞及其他腺体长期或间歇地从尿液、唾液、泪液、乳汁、精液、宫颈及阴道分泌物排出病毒,30,传播环节,传染源患者及无症状隐性感染者传染方式密切接触，通过口口或手口传播输血 先天性感染器官移植,31,群体感染状况,人群中的感染极为普遍， 根据报道，60%90%成人有HCMV抗体， 原发感染大多在2岁以下，通常为无症状的亚临床型，多数都可长期带毒,32,先天性感染（宫内感染）,通过胎盘感染胎儿。发生率为0.5%2.5%，CMV是能引起先天性感染的主要病毒之一只有少部分（10%）感染者表现症状，主要临床表现是巨细胞包涵体病（黄疸、肝脾肿大、溶血性贫血、紫癜等），极少数患儿表现为先天性畸形（小头智力低下、神经肌肉运动障碍、耳聋、脉络膜视网膜炎等）,33,经产道感染，或出生后数周由母体的病毒（尿或乳汁中的病毒），或护理人员排出的病毒所引起的感染多数无症状或症状轻微，表现为轻声度或明显呼吸障碍、肝功损害通常不表现神经损伤，预后良好,新生儿感染,34,免疫功能低下时HCMV感染,发生于长期免疫抑制剂治疗、器官移植、AIDS、白血病、淋巴瘤等患者是由于体内原有的潜伏HCMV被激活症状主要是肺炎、视网膜炎、脑炎、脑膜炎等，预后不好,35,输血感染,输入大量含有CMV的新鲜血液，可发生输血后的单核细胞增多症和肝炎等HCMV导致的单核细胞增多症检测不到嗜异性抗体和EBV相关抗体，可籍此区别与EBV所致的单核细胞增多症预后良好,36,微生物学检查法,病毒的分离与鉴定接种于人胚成纤维细胞，培养48周观察巨大细胞中有无包涵体血清学诊断：ELISA查病毒IgM快速诊断：核酸方法检查病毒DNA,37,防治原则,婴儿室发现HCMV感染时应将患儿隔离，孕妇要避免接触CMV感染者减毒活疫苗（Towne疫苗），但该疫苗可以潜伏在体内并可被活化，而且CMV有细胞转化能力和致癌倾向，故没广泛使用化学药物如无环鸟苷、阿糖胞苷、碘苷等核苷类似物和干扰素治疗HCMV感染，无明显效果,38,4、EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）,Epstein和Barr于1964年首次成功地将Burkitt非洲儿童淋巴瘤细胞时发现，故名主要侵犯B细胞,39,EBV的增殖性感染,病毒增殖，感染细胞溶解死亡增殖性感染相关抗原 EBV早期抗原（EA） 非结构蛋白，具DNA多聚酶活性 EBV衣壳抗原（VCA） 与病毒DNA组成EBV的核衣壳 EBV膜抗原（MA） EBV的中和抗原（gp320）,40,EBV非增殖性感染,包括： 潜伏感染 恶性转化 潜伏感染相关抗原 EBV核抗原（EBNA） 感染和转化的B细胞核内均可检出 潜伏感染膜蛋白（LMP） 潜伏感染B细胞的表面抗原,41,致病性,EB病毒在人群中广泛感染我国35岁儿童感染率达90%以上主要通过唾液传播，也可经输血传染EB病毒在口咽部上皮细胞内增殖，然后感染B淋巴细胞感染B细胞进入血循环可造成全身性感染病毒可长期潜伏,42,所致疾病,传染性单核细胞增多症非洲儿童淋巴瘤（即Burkitt淋巴瘤）鼻咽癌,43,传染性单核细胞增多症,一种急性淋巴组织增生性疾病，多见于青春期初次感染EBV后发病三个典型症状为发热、咽炎和颈淋巴结肿大随病情发展可出现肝脾肿大、肝功能异常，外周血单核细胞增多，并出现异型淋巴细胞（可杀伤表面有EBV抗原表达的B细胞）,44,非洲儿童淋巴瘤（即Burkitt淋巴瘤）,于中非、新几内亚和美洲温热带地区呈地方性流行多见于512岁儿童好发部位为颜面、腭部所有BL病人血清均含EBV抗体，其中80%以上滴度高于正常人在肿瘤组织中发现EBV基因组,45,鼻咽癌,我国南方（广东、广西）及东南亚是鼻咽癌高发区多发生于40岁以上中老年人EBV与鼻咽癌 在所有病例的癌组织中有EBV基因组存在和表达病人血清中有高效价EBV抗原（主要VCA和EA）的lgG和 lgA 抗体病情好转后，这些抗体的滴度也随之下降,46,免疫缺陷患者的淋巴增生性疾病（lymphoproliferative disease）,免疫缺陷患者易发生EBV感染诱发的淋巴增生疾病，并可致死。AIDS患者易发生EBV相关疾病，如弥漫性多克隆淋巴瘤 、淋巴细胞间质性肺炎以及舌多毛性粘膜白斑病，常是多克隆的和不显示Burkitts淋巴瘤样的染色体异常,47,传染性单核细胞增多症,伯基特淋巴瘤,48,诊断,EBV分离培养困难可用核酸杂交和PCR等方法检测细胞内EBV基因组及其表达产物血清学诊断 EBV特异性抗体的检测 检测病毒VCAIgA或EAIgA抗 体，滴度1：51：10有诊断意义 异嗜性抗体凝集试验 用于传染性单核白细胞增多症的 辅助诊断,49,防治,我国用基因工程方法构建的同时表达EBV gp320和HBsAg的疫苗，重点使用在鼻咽癌高发区gp320膜蛋白疫苗，正在英国大学生患者中作小规模接种，以期观察该疫苗是否能降低传染性单核细胞增多症的发病率,50,西尼罗河病毒,51,一、概 述,西尼罗河病毒是虫媒病毒之一，属B群虫媒病毒。 西尼罗河病是由西尼罗河病毒感染引起的一种急性传染病，它实际上并不是一种特别新的病毒，该病毒早在1937年非洲的乌干达首次被发现，由于在西尼罗河地区分离出，故命名为西尼罗河病毒,52,西尼罗河病毒1999年起进入美国，经过3年的扩散，目前已造成东岸大流行，并有逐步往西漫延的趋势。加拿大安省西尼罗河病毒首次发现是在2001年8月22日。在2002年中, 共有281只鸟被确认感染了西尼罗河病毒, 101匹马被确认感染了西尼罗河病毒, 87人被怀疑, 307人被确认感染了西尼罗河病毒. 到2003年4月11日, 共有17名感染了西尼罗河病毒的人死亡, 其中3人死于西尼罗河病毒, 4人死因与西尼罗河病毒有直接关系, 2人死于脑炎, 1人死因与脑炎有直接关系, 2人死于其它疾病, 5人有待确诊。,53,二、病 原 学,该病毒是黄病毒科黄病毒属,与日本乙型脑炎病毒、圣-路易斯脑炎病毒相似在电镜下病毒颗粒呈球型，大小2050nm，有囊膜和蛋白衣壳,其核酸为不分节段的单股正链RNA，约1000011000对碱基，病毒特异的RNA聚合酶是复制其RNA必须的酶。该病毒在室温条件下不稳定，易被乙醚、去氧胆酸钠或甲醛灭活。,54,分析WNV的外膜蛋白(E)基因片段,结果发现根据其核苷酸的同源性可将病毒分为两组, 而这些病毒的同源性与分离病毒的国家和动物宿主没有关系,而是与候鸟的迁移路线有关。,55,三、流行病学,（一）宿主动物与传染源 传染源：处于病毒血症期的哺乳动物以及该病毒的自然宿主：野生鸟类，包括候鸟。而病鸟是主要的传染源和储存宿主。 病毒在鸟体内血液系统中繁殖(14天后可产生高水平的病毒血症)，同时可产生相应的特异性抗体，能获得终身免疫,56,（二）传播媒介,亲鸟类蚊子(也叮咬人类)是WNV的主要传播媒介,包括一些库蚊、伊蚊、曼蚊等，但主要是库蚊属。 非洲和中东： Cx.Univittatus 欧洲： pipiens库蚊 美国（1999年）pipiens/restuans库蚊,57,美国研究人员观察到携带有WNV的蚊虫有越冬者，经卵巢传播(transovarial)或在越冬蚊体内生存，这是该病毒持续存在的主要原因。 雨水多、洪水、灌溉、高温、潮湿等能引起蚊虫密度增高的因素都会导致WNV发病率增高，因此西尼罗河病主要发生在晚夏或早秋，南方温暖地区一年四季均可发生。,58,(三）传播途径 病毒通过鸟-蚊-鸟、人(动物)传播。 WNV在鸟和蚊子之间形成循环链,偶尔感染人、马和其它畜禽。 也有输血或器官移植、哺乳、母婴传播病例报道,59,近距离的接触呢？美国国家野生动物健康中心的科学家做了一个试验:将感染西尼罗河病毒的鸟与健康的鸟同时放在一个严格控制的生物容器中，58后，感染鸟死亡。研究者发现健康鸟也发病，58后死亡 ,说明近距离的接触也可以传播，但机制不明,60,(四）易感性,目前已证明病毒可感染鸟(其中乌鸦最易感)、蚊、人、猴、马、狗、猫、鹅、鸡、鸽子、蜱、蝙蝠、花栗鼠、浣熊、臭鼬、松鼠和家兔。 人群易感性因地区不同而存在差异。在西尼罗河热地方性流行区，60%的青壮年均有该病毒的特异性抗体存在，说明人群中WNV的隐性感染很常见。其它地区人群对该病毒可能普遍易感，但发病多集中在老人、儿童和免疫力较差的人群。,61,（五）流行情况,1937年:乌干达地区首次分离出WNV。 1957年:以色列WNV病毒爆发流行,首次有记载的爆发。 二十世纪60年代初：埃及和法国首次报道了马感染该病毒的案例。 此后,西尼罗河病广泛分布于欧洲、非洲和中东区,62,1999年夏天:美国纽约地区首次爆发了西尼罗河病毒,这也是该病毒第一次在西半球出现。 2000年，在美国逐渐蔓延到邻近几个州； 2001年，病毒开始从东海岸向西、南蔓延。 2002年，美国共有44个州4156例感染发病,死亡284例(病死率6.83%)，2003年仍有35 个州发生该病。,63,四、临床表现,潜伏期一般16天,也可能长至2周 人类发病的性质是不一致的！从亚临床或不能察觉的轻度感染到致死性的感染都有, 多数都呈隐性感染。病的严重程度与年龄有一定的关系,一般儿童病例较成人轻,大于50岁的老年人病死率较高。,64,1、无症状感染,人类感染可无临床症状。血清学调查发现感染的人群中只有20%的感染者出现发热等症状，其中1/2患者，症状轻微而无需看医生。无症状患者成为输血传染的最大威胁。,65,2、轻症感染的临床表现,轻症称作“西尼罗河热”,表现为感冒样症状,包括突然发热、不适感、厌食、恶性、呕吐、头痛、无力、眼眶后痛、肌肉痛、胃肠道紊乱、皮疹(红斑或斑丘疹)、关节痛、结膜充血、面色潮红和淋巴腺肿大等，症状持续36自愈。1990年的感染流行时，少数患者表现为心肌炎、胰腺炎、暴发性肝炎等严重疾病。,66,3、脑炎型感染的临床表现,重症神经系统感染多表现为脑炎、脑膜脑炎、脑脊髓灰质炎,脑膜炎少见。脑炎型的前驱症状:17的发热,多为双相型,部分患者可合并有眼眶后疼痛、面部充血、皮疹和淋巴腺肿大等提示感染的可能。,67,脑炎型的临床表现:,以多寡为序有:发热、全身疲乏、头痛、恶心、呕吐、意识障碍、背痛、肢体痛、皮疹、腹泻、咳嗽、肌肉痛、震颤、腹痛、癫痫样发作、严重的肌无力和瘫痪、脑神经瘫、小脑和锥体外系病损的症状和体征。意识障碍常掩盖了肌无力和小脑体征的发现,故其发生率应更高。,68,脑炎型的特征性临床表现:,（1）严重的全身无力: 肌无力是脑炎的具有诊断价值的临床标志。46%住院患者表现有神经肌肉性肌无力,轻症或早期只表现为轻度肌无力和腱反射减低;重症者表现为弛缓性四肢瘫痪，不对称性截瘫和单瘫，严重者可累及呼吸肌和咽喉部肌肉,而需呼吸机维持。,69,肌电图和神经传导速度检查为严重轴突变性,伴有较轻的脱髓鞘的改变,偶见纯脱髓鞘改变;肌电图可发现肌肉失神经支配改变,提示为前角细胞损害或运动轴突变性病理资料也证实肌无力是因脊髓前角和脊神经根的炎症病损所致。肌肉是否累及尚未见报道,但有患者出现横纹肌溶解,70,(2)脑干、脑神经和小脑受累突出:,脑干病变以运动神经核受累为主,并伴有脑神经根的炎性病变。临床表现为多数脑神经炎,其中以眼肌麻痹、延髓性麻痹、舌肌萎缩和双侧面神经瘫痪最多见，脑神经瘫痪可单独或以不同组合出现,这些脑神经麻痹多并发小脑性共济失调,重症患者表现为致死性坏死性脑干炎。,71,(3)老年人的易患性:,感染严重神经系疾病发生率为1/150，其中主要为老年人，住院患者的平均年龄不同报道为61、71和74岁，50岁以上的老年人是独立的易患因素。可能是因老年人多并存有慢性病，如高血压等可增加神经毒性的穿过血脑屏障的能力，而易出现神经系统疾病。,72,(4)感染后综合征,轻症患者多不留后遗症。1/2脑炎型患者于出院时不能恢复到先前的生活功能水平,随访1年只1/3患者完全恢复。其他患者仍可残留多种症状:疲乏(67%)、记忆丧失(50%)、行路困难(49%)、肌无力(44%)和抑郁(38%)。这些症状可于恢复期出现，也可于恢复后一段时间出现，这种脑炎后综合征的发病机制和治疗有待进一步观察和研究。,73,非脑炎型的神经系统感染,脊髓灰质炎:感染可只侵犯脊髓前角细胞造成脊髓灰质炎。,74,五、诊断与鉴别诊断,西尼罗河病毒的临床表现与登革热、流行性乙型脑炎等发热性疾病不易区别,故确诊必须结合流行病学、临床表现、依靠病原学诊断或血清学诊断1、流行病学如发现大量的鸟和马等动物的死亡(美国纽约脑炎爆发时,开始诊断为圣路易斯脑炎,后发现数千只野生乌鸦和动物园进口的外国鸟类的死亡,才考虑和证实为脑炎)。,75,2、临床表现：脑炎合并有严重的肌无力，淋巴腺肿大和红斑性皮疹应高度怀疑脑炎的可能。3、病原学诊断：由于人