阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊

阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊说明书 药品名称 通用名称 阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊 商品名称 斯纳格 英文名称 Aspirin and Dipyridamole Sustained release Capsules 汉语拼音 Asipilin shuangmidamo Huanshi jiaonang 成份 本品为复方制剂 每粒含双嘧达莫 100mg 和阿司匹林 12 5mg 性 状 本品为胶囊剂 内容物为白色薄膜衣片和黄色微丸 适应症 本品适用于已有短暂脑缺血发作或血栓形成所致缺血性脑卒中患者 降低脑卒中或脑卒中再发 的危险 规 格 每粒含双嘧达莫 100mg 阿司匹林 12 5mg 用法用量 服 成人每次 2 粒 阿司匹林 25mg 和双嘧达莫 200mg 每日二次 早晚各服一次 可与 食物同服 也可分开 本品应整粒吞服 不能咀嚼 不良反应 在国外进行的为期 24 个月的多中心双盲 随机对照的临床研究中观察了本品的安全性 其中发生率 在 1 以上的不良事件如下 表 1 临床不良事件 分 组 不良事件阿司匹林双嘧 达莫缓释胶囊 缓释双嘧达莫阿司匹林安慰剂 总人数 1650165416491649 至少发生一种不良事件的病人 1319 79 9 1305 78 9 1323 80 2 1304 79 1 中枢 外周神经系统异常 头痛 647 39 2 634 38 3 558 33 8 543 32 96 惊厥 28 1 7 15 0 9 28 1 7 26 1 6 消化系统异常 消化不良 303 18 4 288 17 4 299 18 1 275 16 7 腹痛 289 17 5 255 15 4 262 15 9 239 14 5 恶心 264 16 0 254 15 4 210 12 7 232 14 1 腹泻 210 12 7 257 15 5 112 6 8 161 9 8 呕吐 138 8 4 129 7 8 101 6 1 118 7 2 直肠出血 26 1 6 22 1 3 16 1 0 13 0 8 黑便 31 1 9 10 0 6 20 1 2 13 0 8 痔疮 16 1 0 13 0 8 10 0 6 10 0 6 胃肠道出血 20 1 2 5 0 3 15 0 9 7 0 4 全身性异常 疼痛 105 6 4 88 5 3 103 6 2 99 6 0 疲倦 95 5 9 93 5 6 97 5 9 90 5 5 背痛 76 4 6 77 4 7 74 4 5 65 3 9 意外损伤 42 2 5 24 1 5 51 3 1 37 2 2 不适感 27 1 6 23 1 4 26 16 22 1 3 虚弱 29 1 8 19 1 1 17 1 0 18 1 1 晕厥 17 1 0 13 0 8 16 1 0 8 0 5 精神系统异常 健忘症 39 2 4 40 2 4 57 3 5 24 2 1 精神错乱 18 1 1 9 0 5 22 1 3 15 0 9 厌食 19 1 2 17 1 0 10 0 6 15 0 9 嗜睡 20 1 2 13 0 8 18 1 1 9 0 5 骨骼肌肉系统异常 关节痛 91 5 5 75 4 5 91 5 5 76 4 6 关节炎 34 2 1 25 1 5 17 1 0 19 1 2 关节病 18 1 1 22 1 3 13 0 8 14 0 81 肌痛 20 1 2 16 1 0 11 0 7 11 0 7 呼吸系统异常 咳嗽 25 1 5 18 1 1 32 1 9 21 1 3 上呼吸道感染 16 1 0 9 0 5 16 1 0 14 1 8 心血管系统 心衰 26 1 6 17 1 0 30 1 8 25 1 5 血小板 出凝血系统异常 出血 52 3 2 24 1 5 46 2 8 24 1 5 鼻出血 39 2 4 16 1 0 45 2 7 25 1 5 紫癜 23 1 4 8 0 5 9 0 5 7 1 4 肿瘤 28 1 7 16 0 5 23 1 4 20 1 2 红细胞异常 贫血 27 1 6 16 1 0 19 1 2 9 0 5 表 2 引起用药中断的不良事件 分组 不良事件阿司匹林双嘧 达莫缓释胶囊 缓释双嘧达莫阿司匹林安慰剂 总人数 1650165416491649 至少发生一种不良事件的病人 417 25 419 25 318 19 352 21 头痛 165 10 166 10 57 3 69 4 眩晕 85 5 97 6 69 4 68 4 恶心 91 6 95 6 51 3 53 3 腹痛 74 4 64 4 56 3 52 3 消化不良 59 4 61 4 49 3 46 3 呕吐 53 3 52 3 28 2 24 1 腹泻 35 2 41 2 9 l 16 1 中风 39 2 48 3 57 3 73 4 短暂脑缺血发作 35 2 40 2 26 2 48 3 心绞痛 23 1 20 1 16 65 岁 用本复方制剂后 双嘧达莫血浆浓度 以 AUC 检测 比 55 岁以下人的 血浆浓度约高 40 提示 老年人应用本品应适当调整剂量 药物相互作用 腺苷 已有文献报道 双嘧达莫可提高腺苷的血药浓度及对心血管的作用 需要时应调整腺苷的剂量 血 管紧张素转换酶 ACE 抑制剂 阿司匹林间接作用于肾素 血管紧张素转换通道 与阿司匹林共同给药 ACE 抑制剂的降钠及降血压作用降低 乙酰唑胺 阿司匹林与乙酰唑胺共用时 由于它们在肾小管竞争 性排泄 可导致乙酰唑胺血清浓度升高 抗凝剂治疗 肝素和华法令 使用抗凝剂治疗的病人 因药物间 相互作用及对血小板的影响 加大了出血的危险性 阿司匹林可置换与蛋白结合的华法令 导致延长了凝 血时间及出血时间 阿司匹林增加肝素的抗凝活性 加大了出血的危险 抗惊厥药 水杨酸可置换蛋白结 合的苯妥英及丙戊酸 导致苯妥英的总浓度降低及提高血清丙戊酸水平 阻断剂 与阿司匹林同服 抑制肾前列腺素 导 致降低肾血流 降低 阻断剂的降压效果 乙酰胆碱脂酶抑制剂 双嘧达莫可抵消 乙酰胆碱脂酶抑制剂的效果 因此 有可能加重肌无力 甲氨蝶呤 水杨酸可抑制甲氨蝶呤的肾清除 引 起骨髓毒性 特别是在老年人或肾功能不全者 利尿剂 在肾脏和心血管疾病患者中合用阿司匹林和利尿 剂时 可能会减低利尿剂的疗效 非甾体抗炎药 NSAIDs 阿司匹林与其它非甾体抗炎药合用 可能增加 出血或导致肾功能降低 口服降糖药 中等剂量的阿司匹林可增加降糖药的有效性 导致低血糖 抗痛风 药 丙磺舒及苯磺唑酮 水杨酸可消除抗痛风药的促尿酸排泄作用 药物过量 由于双嘧达莫与阿司匹林的比率 故本品的药物过量可能与双嘧达莫的药物过量的体征和症状一致 双嘧 达莫 双嘧达莫药物过量的主要症状如 发热 面红 出汗 不安 感觉无力及眩晕 偶可观察到血压下 降及心动过速 对症治疗可包括洗胃 使用升压药 因为双嘧达莫高度蛋白结合 故透析无益处 阿司匹 林 水杨酸的毒性主要来自于急性摄取 药物过量 或长期毒性 水杨酸过量的早期信号 包括耳鸣 血 浆浓度接近 200 g ml 时即产生 阿司匹林血浆浓度超过 300 g ml 产生明显的毒性 超过 400 g ml 时 产生严重的毒性 成人阿司匹林的致死量约为 30g 治疗主要有支持疗法 包括水杨酸的清除 保持体 内酸碱与电解质的平衡 药理毒理 药理作用 本品为双嘧达莫与阿司匹林组成的复方制剂 本品旳抗血栓作用为双嘧达莫和阿司匹林的联合抗血小板作 用 双嘧达莫的作用机理为 1 在治疗浓度 0 5 1 9ug ml 时 可剂量依赖性地抑制血小板 上皮 细胞和红细胞摄取腺苷 导致局部腺苷浓度增高 腺苷作用于血小板的 A2 受体 激活腺苷酸环化酶 使 血小板内环磷酸腺苷 cAMP 水平升高 通过这一机制 血小板活性因子 胶原和二磷酸腺苷等剌激引 起的血小板聚集受到抑制 2 抑制多种组织中的磷酸二酯酶 PDE 在治疗浓度时 双嘧达莫抑制 环磷酸鸟苷磷酸二酯酶 cGMP PDE 活性 但对 cAMP PDE 旳抑制作用较弱 因而强化内皮舒张因子 EDRF 引起的 cGMP 浓度增高 阿司匹林的作用机理为 不可逆地抑制血小板环氧化酶 从而抑制血 栓素 TXA2 一种很强的血小板聚集和血管收缩的诱导剂 的产生 毒理研究 遗传毒性 双嘧达莫和阿司匹林 1 5 联合用药 Ames 试验 小鼠和苍鼠体内染色体畸变试验 微核 试验结果均为阴性 生殖毒性 双嘧达莫和阿司匹林按比例 1 4 4 经口给予大鼠和家兔 剂量分别髙 达 405 75 330 mg kg 天和 135 25 110 mg kg 天 均未见致畸作用 但大鼠出现流产 在这些试验中 大鼠和家兔分别单独给予阿司匹林 300mg kg 天和 110mg kg 天 按 mg kg 计算 分别相当于人推荐剂量的 330 和 110 倍 出现致畸作用 分别为 大鼠 脊柱裂 露脑 小眼球等和 家兔 颅骨与上颌发育不全 皮肤透明等 致癌性 小鼠和大鼠分别经口给予双嘧达莫 111 周和 128 142 周 剂量为 8mg 25mg 75mg kg 按 50kg 的人推荐 相当于人用剂量的 1 3 和 9 倍 未见明显致癌性 药代动力学 据国外文献报道 阿司匹林与双嘧达莫间无显著的相互作用 各成分的药动力学参数并未 因合并给药 如复方双嘧达莫缓释胶囊 而发生改变 双嘧达莫 吸收 单次 服本品 2 粒 阿司匹林 25mg 和双嘧达莫 200mg 后 双嘧达莫的血药浓度达峰时间为 1 98 0 90 小时 峰浓度为 2735 5 1241 ng ml 每次 1 粒 阿司匹林 12 5mg 和双嘧达莫 100mg 每 日二次 多剂量 服本品后 第 7 8 天血药浓度达稳态 双嘧达莫的稳态平均血药浓度为 979 6 366 6ng ml 分布 双嘧达莫具有高度亲水性 logP 3 71 pH 7 但是 动物研究结果显示双嘧达 莫基本上不透过血脑屏障 双嘧达莫稳态的分布容积约 92L 约 99 的双 嘧达莫与血浆蛋白结合 主要 为 al 酸醣蛋白及白蛋白 代谢及消除 双嘧达莫在肝脏代谢 主要与葡萄糖醛酸结合 生成最初的代谢 物单葡糖醛酸代谢物 具较低的药物活性 在血浆中 药物总量的 80 以药物原型存在 约 20 以单葡 萄醛酸代谢物形式存在 多数的葡萄糖醛酸代谢 物 约 95 经肝脏排泄 已有证据表明其具肝肠循环 肾排泄原形药物可忽略 尿排泄葡萄糖醛酸代谢物也很低 约 5 服复方双嘧达莫缓释胶礙后的消 除半衰期约为 13 6 小时 特殊人群 老年患者 国外研究结果表明 老年健康人 65 岁 服复方双嘧达莫缓释胶囊后 双嘧达莫血浆浓度 以 AUC 检测 比小于 55 岁的人的血浆浓度约髙 40 阿司匹林 吸收 单剂量 服本品 2 粒 阿司匹林 25mg 和双嘧达莫 200mg 后 约 0 7I 0 18 小时达水杨酸血药浓 度峰值 峰浓度为 2396 7 513 4ng ml 阿司匹林在肝及胃肠壁中水解成水杨酸 约 50 75 的给药剂 量以阿司匹林原形药物达体循环 分布 阿司匹林极少与血浆蛋白结合 分布的表观容积低 1OL 它的 代谢物水杨酸与血浆蛋白高度结合 但呈浓度依赖型 非线性 在低浓度时 100 ug ml 约 90 的水 杨酸与蛋白结合 水杨酸在体内广泛分布于组织和体液 包括中枢神经系统 乳汁及胎盘组织 水杨酸过 量的早期信号 包括耳鸣 发生在血浆浓度接近 200 ug ml 时 代谢及消除 阿司匹林在血浆中快速水解 成水杨酸 半衰期 20 分钟 水杨酸在肝中结合主要形成水杨尿酸 葡萄糖醛酸结合物及一些次要的代谢 物 当毒性剂量时 10 20g 血浆半袋期可增加至 20 多小时 国外文献报道 口服复方双嘧达莫缓释胶 襄后 乙酰水杨酸按一级动力学消除 半衰期为 0 33 小时 水杨酸半衰期为 1 71 小时 在低剂量时 半衰 期约 2 3 小 时 在高剂量时 水杨酸按零级动力学消除 消除速率与血浆浓度相关 半衰期为 6 小时或 更高 原形药物的肾排泄依赖于尿液 pH 当尿液 pH 高于 6 5 时 游离水杨酸肾清除率从