药物性肝病

药物性肝损伤（DILI）,指导老师 ：秦 立消化专业 ：陈喜翠,药物性肝损伤诊治指南（2015年）解读,要点：,背景流行病学发病机制病理特点临床分型和表现,实验室检查、影像和病理检查诊断和鉴别诊断治疗预防管理和展望,一、DILI定义：,由各类处方或者非处方的化学药物、生物制剂、 传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及代 谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤 DILI是最常见和最严重的不良反应之一,二、流行病学 （一）发病率,发达国家发病率估计在1/10万-20/10万之间，或者更低 2002年法国 13.9/10万 2013年冰岛 19.1/10万我国目前的发病率主要来源于相关医疗机构的住院和门诊患者 其中急性占急性肝损伤住院比例的20% 由于缺乏面向普通人群的大规模的流行病研究，所以不清楚在 人群中的发病率,流行趋势：逐年上升,原因：,人口,用药,认知,药物,（二）已引起DILI的常见药物,全球总数：大约1100多种常见药物：NSAIDS 、抗感染药（抗结核）、抗肿瘤药、中 枢神经系统用药 、心血管系统用药、代谢疾病用药、 激素类、 某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等,（三）危险因素,1.宿主因素 遗传学： 药物代谢酶、药物转运蛋白 、人类白细胞抗原系统 （ HLA）等的基因多态性 非遗传学：年龄 性别 妊娠 基础疾病2.药物因素：化学性质、剂量、疗程、药物相互作用3.环境因素：饮酒,三、肝脏对药物的作用特点,耐受性：药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据适应性：药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化 指标恢复正常易感性：药物治疗过程中或者停药后出现DILI，且不能出现适应性 缓解,四、发病机制,（一）药物直接的肝毒性：剂量相关 可预测 也称固有型DILI（二）特异质性肝毒性：基因多态性导致宿主对DILI易感性增加药物及其代谢物的诱导作用可导致肝细胞受损和死亡药物及其代谢物可活化多种死亡信号通路，促进细胞凋亡、坏死和自噬性死亡的发生适应性免疫攻击炎症和药物暴露的相互作用学说,五、病理特点,损伤部位：肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞 病理特点：复杂多样 损伤类型可提示病理生学机制 肝细胞弥漫性微泡性脂肪病变提示线粒体受损 肝细胞带状坏死提示有毒性代谢产物或血管损伤,六、临床分型和表现,（一）分型：1、按发病机制2、按病程发展,固有型 ：可预测性 剂量相关性 潜伏期短 个体差异不明显,特异质型 ：不可预测 临床常见 个体差异大 与药物剂量无关 临床表现多样化,急性：临床多见，发病3个月后仍有42%的病人肝脏生化指标 异常，随访1年仍有17%的病人生化指标异常,慢性：发生6个月后，血清ALT、AST、ALP、TBiL仍异常 或 存在门静脉高压或慢性肝损伤影像学和组织学证据,3、按受损靶细胞,肝细胞损伤型,胆汁淤积型,混合型,肝血管损伤型（少见）,诊断标准,ALT 3 ULN且R 5,ALP 2 ULN且R 2,ALT 3 ULN，ALP 2 ULN 且2R5,2R5,R2,肝细胞损伤型,胆汁淤积型,严重程度分级：,（二）鉴别诊断：,各型病毒性肝病酒精性肝病非酒精性脂肪性肝病自身免疫性肝病代谢性/遗传性肝病等,九、治疗：,及时停药和避免再次使用可疑和同类药物权衡停药的利弊 改选合适的药物ALF/SALF重症患者必要时考虑肝移植,治疗原则：,药物治疗：,1. N-乙酰半胱氨酸（NAC），适应于重型患者，临床越早应用效果好。2. 糖皮质激素 - 严格掌握适应症3. 异甘草酸镁 可用于ALT明显升高的急性肝细胞型 或混合型DILI4. 轻中度肝细胞损伤型和混合型DILI,炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂； 炎症较轻者可试用水飞蓟素 胆汁淤积型可选熊去氧胆酸和腺苷蛋氨酸药物性ALF/SALF和失代偿性肝硬化等重症患者，可以考虑肝移植不推荐两种保肝药同时使用,不适用于儿童非APAP引起的药物性急性肝衰竭,常见保肝药的作用机制,多数患者及时停药后预后良好，肝损伤严重者预后差 急性患者一般预后良好，慢性患者少数患者病情迁移，引起胆管 消失和胆汁性淤积性肝硬化预后不良 药物性ALF/SALF病死率高,预后：,十、预防和管理等,对药物肝毒性在说明书中给予黑框警示、警告和预防措施上市后严密监测不良反应，在监测和评价过程中引入药物警戒理念