-抗原

医学免疫学龚非力主编,曾 令 宇 教 授徐医附院 血液科,二、免疫学发展简史,一、免疫的基本概念、功能和类型,免疫学概论,三、免疫学的分类,免疫 immunity 指机体对“自己”或“非已” 的识 别, 并排除“非已”以保持体内 内环境稳定的一种生理反应。,一、 免疫的基本概念、功能和类型,免疫功能： 免疫防御 immunologic defence 免疫稳定 immunologic homostasis 免疫监视 immunologic surveillance 免疫调节 immunoregulation,免疫应答 immune response,抗原, 430 B.C: Peloponnesian War, Thucydides describes plague the ones who had recovered from the disease could nurse the sick without getting the disease a second time. It was also clear that this resistance was specific to the plague disease only. Thus the specificity and memory of immunity was recognized long ago.,The notion of immunity to disease is ancient,1经验免疫学时期,二、 免疫学发展简史,The notion of immunity to disease is ancient,Smallpox is a contagious and often deadly disease.,天花病毒 Pox virus,天花,11th centurry: Chinese use dried crusts of smallpox as “vaccine”,survived smallpox became immune to it; deliberately infecting people with mild forms of smallpox could prevent infecting with more deadly forms and provide life long protection.,The ancient Chinese observed that :,Immunizations have been carried out for a long time,Immunizations have been carried out for a long time,Variolation was an ancient folk practice of vaccination to smallpox. It practiced throughout Asia, Africa, and parts of Europe. Essentially, it followed a procedure: blisters from diseased skin carrying virus from a smallpox victim was innoculated in the skin or nose. The precursor to the modern vaccine was based on the work of Jenner, who showed in 1798 that pustules from cows diseased with cowpox had the same smallpox protective effect.,In 1789, Noticed that milkmaides that had contracted cowpox did NOT get smallpoxIn 1796, Test on an 8 year old boy, injected cowpox into him Followed by exposure to smallpoxIn 1798, Vaccine was invented (latin vacca means ”cow”),1798: Edward Jenner smallpox vaccine,(1) 人工主动免疫和被动免疫 的开创主动免疫（active immunity） 1880年，法国Louis Pasteur等研制减毒活疫苗 (attenuated vaccine). 鸡霍乱弧菌减毒活疫苗 炭疽杆菌减毒活疫苗 狂犬病病毒活疫苗,2、科学免疫时期 免疫学科形成和发展时期,被动免疫（passive immunity） 1890年德国学者Von Behring等 白喉抗毒素 . 抗体 . 血清学与体液免疫学说,Von Behring,Active immunity and passive immunity,(2) 免疫应答机制的研究1890年，细胞免疫（cellular immunity） 俄国Elie Metchnikoff等1897年，体液免疫（humoral immunity） 德国Paul Ehrlich 等1903年，调理作用的证实，统一细胞学说与 体液学说 Almroth E. Wright等,(3) 抗原与抗原表位,1910 年 Landsteiner 利用偶氮蛋白人工抗原，研究发现化学基是抗原抗体反应特异性的物质基础。 抗原表位/抗原决定簇 T细胞表位 B细胞表位抗原性能：免疫原性与免疫反应性,(4) 抗体的研究抗体形成机制 指令假设或模板假设(instruction postulate) Breinl等 侧链假设(side chain postulate) Paul Ehrlich等 克隆选择学说（clonal selection postulate） 1959年，Burnet,Frank Burnet 1900-1990Nobel Prize in 1960,Burnet 克隆选择学说,体内存在无数抗原特异性淋巴细胞克隆胚胎期与自身成分反应的淋巴细胞被“禁忌”形成耐受出生后淋巴细胞遇到相应抗原发生特异应答，并形成记忆禁忌细胞突变可导致自身免疫,抗体结构研究20世纪30年代证实，抗体是由浆细胞产生，通过电泳分析证明抗体为免疫球蛋白，属于-球蛋白。1959年，Porter 和 Edelman研究证明，抗体基本化学结构为四肽链结构。,(5) 免疫病理概念的形成过敏反应 anaphylaxis （传染性变态反应、接触性皮炎， 炎症发展缓慢。而药物过敏性休克是速发型）移植排斥 graft rejection(6) 免疫耐受的发现 (7) 免疫学技术的发展 在此期间，免疫学技术也得到快速发展，建立了间接凝集反应和免疫标记技术，进一步促进了免疫学基础理论的研究和应用。,3. 现代免疫学时期,免疫系统的研究，建立了免疫系统的组织学和细胞学基础,抗原识别受体TCR/BCR多样性的产生粘附分子和CD分子细胞因子 cytokine 免疫活化诱导的细胞凋亡 apoptosis免疫遗传学研究抗体多样性MHC（主要组织相容性复合体）,MHC 分子 MHC I MHC II,Jean Dauset 1916-, Nobel Prize 1980 for study on immunogenetics,MHC的研究,应用免疫学的发展 1975年Koehler及Milstein利用杂交瘤技术制 备单克隆抗体（McAb） 基因工程和蛋白质工程制备重组细胞因子、 人源抗体、DNA疫苗等 免疫细胞学的治疗 免疫学技术发展迅速,三、免疫学的分类,基础免疫学（fundamental immunology）临床免疫学（clinical immunology）,抗 原 antigen，Ag,抗 原 提 呈(一),抗原 Antigen Ag 概念 是指能刺激机体免疫系统使之产生特异性免疫应答、并能与相应免疫应答产物在体内外发生特异性结合的物质。,抗原 刺激 免疫细胞 产生 抗 体 致敏淋巴细胞 特异性结合,免疫原性,抗原性,两种特性 1.免疫原性 immunogenicity 能刺激机体产生免疫应 答，即能使特定的免疫细胞活化、增殖、分化，并产生抗体和致敏淋巴细胞的特性。 2.抗原性 antigenicity 指与相应抗体或致敏淋巴细胞特异性结合，产生免疫反应的特性。免疫反应性immunoreactivity,完全抗原：二种性能均有，大分子物质 半 抗 原：只有抗原性，小分子物质 半抗原+载体完全抗原,免疫原的广义定义：所有启动和参与免疫应答的物质 1.固有分子模式（IMP）：PAMP和DAMP。 2.抗原：指被TCR、BCR识别，可激活T细胞、B细胞， 介导适应性免疫应答的物质。,一、抗原的性质与分类,1.异物性（未与胚胎期淋巴细胞接触的物质）异种物质 异种蛋白质、微生物等同种异体物质 ABO血型抗原、HLA抗原等自身抗原 眼晶体蛋白等隐蔽Ag 理化、生物因素修饰Ag,（一）抗原的性质,2. 一定的理化性状化学性质 大分子胶体 10kD；10kD为强抗原 一定的化学组成与结构蛋白质脂类、糖类 DNA 抗原表面有大量的芳香族氨基酸（酪氨酸）分子构象与易接近性,一定的物理性状聚合状态单体状态 颗粒性可溶性 环状结构直链结构3. 完整性 经非消化道途径进入免疫原性强 皮内皮下腹腔静脉,（二）抗原的种类,1.据抗原与机体的亲缘关系分类 异种抗原 同种异型抗原 自身抗原 异嗜性抗原,2.根据诱生抗体时需否Th细胞参与分类胸腺依赖性抗原 thymus dependent antigen，TD-Ag 刺激B细胞产生抗体时依赖于Th 细胞辅助胸腺非依赖性抗原 thymus independent antigen ，TI-Ag 刺激机体产生抗体时无需Th细胞的辅助,胸腺依赖性抗原（TD-Ag）,需有T细胞辅助表位种类多、排列无规律可引起体液免疫和细胞免疫可产生IgM、IgG型抗体（以IgG为主）有免疫记忆,胸腺非依赖性抗原（TI-Ag）,不需有T细胞辅助仅产生IgM型抗体不能引起细胞免疫无免疫记忆分TI-1和TI-2,TD-Ag 与TI-Ag的比较 TD-Ag TI-Ag性质 多为蛋白质 主要为多糖组成 B和T细胞表位 重复B细胞表位T细胞辅助 必需 无需免疫应答 体液和细胞免疫 体液免疫抗体类型 多种（以IgG为主） IgM免疫记忆 有 无诱导免疫耐受 难 易,3. 根据抗原来源分类外源性抗原 exogenous antigen 非APC自身所产生的抗原（来源于APC外）。 APC摄取外源性Ag 降解成Ag肽 MHC II分子-Ag肽复合物 CD4+T细胞 内源性抗原 endogenous antigen 靶细胞自身产生的抗原如病毒蛋白、肿瘤Ag等。 内源性抗原靶细胞（实质是APC）内加工 处理 Ag肽 MHC I分子-Ag肽复合物 CD8+T细胞,二、抗原特异性的分子基础,抗原特异性 specificity 抗原与TCR和BCR间、抗原与抗体间的互相 吻合性或针对性、专一性。 免疫原性的特异性 抗原性的特异性决定抗原特异性的物质分子基础 抗原分子中的抗原决定簇。,抗原决定簇（AD）或表位（ epitope）,是存在于抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团。 大小 5-15个氨基酸残基 5-7个多糖残基 6-8个核苷酸 免疫显性基团 immunodominant group,1.非覆盖型和覆盖型表位 非覆盖型表位：某些抗原分子表面，不同表位之间相互分离，各自结合特异性抗体，互不影响。 覆盖型表位：某些抗原分子表面， 若某一表位与相应抗体结合会影响另一表位与抗体的结合。,分类,2.功能性和隐蔽表位,功能性表位 位于抗原分子表面的表位，具有易接近性，可直接启动免疫应答。隐蔽表位 位于抗原分子内部的表位，无直接启动免疫应答得功能。 采用理化因素处理抗原，暴露该抗原，从而具有功能。,3.T细胞和B细胞表位,(1) T 细胞表位,TCR,T cell epitope,CompositionProteinsSequence determinantsProcessedMHC presentation,T cell epitope,Limited to those that can bind MHCSize10 -20 residues,all of amino acid or sugar residues are positioned sequentially in the linear sequence of a protein or polysaccharide antigenThey are not affected by heat denaturation or other treatments that alter the three dimensional structure of a protein,线性决定簇,1. B cell epitope,Composition Proteins, polysaccharides,linear( Sequence ) determinants Conformational determinants,构象决定簇,Form only when the critical residues are brought together in space through folding of the polypetide or polysaccharide chain into its normal three dimensional conformation - conformational epitope can exist.,If the antigen is denatured and fails to refold properly- conformational epitope are lost,B cell epitope,CompositionLocated on the external surfaces of the AgSize4-8 residues,（二）抗原-抗体反应的特异性,高度特异性；特异性由抗原决定族决定，而非整个抗原分子；抗原表位的空间位置很重要，即使相同的抗原