非酒精性脂肪性肝病的药物

非酒精性脂肪性肝病的药物治疗,上海交通大学医学院附属新华医院消化科 徐正婕,简 介,非酒精性脂肪性肝病：nonalcholic fatty liver disease, NAFLD一种与胰岛素抵抗（IR）密切相关的代谢应激性肝脏损伤疾病谱：单纯性脂肪肝（NAFL），非酒精性脂肪性肝炎（NASH），及其相关肝硬化肝癌,NAFLD的治疗目标,改善临床症状：包括原发及伴发疾病的临床表现和生活质量，减少代谢综合征相关事件改善生化指标：肝功能以及血脂、血糖、胰岛素抵抗等实验室指标的好转改善影像学指标：主要指B超、CT、MR及Fibroscan所提示的脂肪肝和肝纤维化的减轻改善肝脏组织学：肝活检所提示的脂肪变程度、脂肪性肝炎程度和纤维化程度的好转改善严重并发症的发生：长期随访中肝硬化、恶性肿瘤、心脑血管卒中的发生减少,NAFLD的治疗原则,改善胰岛素抵抗及其相关代谢紊乱保肝抗炎抗纤维化减少附加的损肝因素,NAFLD的治疗方法,生活方式干预：饮食、运动、戒酒等药物治疗：改善胰岛素抵抗的药物，保肝药物等手术治疗：减肥手术,NAFLD的药物治疗,改善胰岛素抵抗药物：二甲双胍、皮格列酮、罗格列酮、奥贝胆酸保肝抗炎药物：维生素E、甘草酸制剂、多烯磷脂酰胆碱、双环醇、熊去氧胆酸等其它 益生菌、 -3脂肪酸等,二甲双胍,多项临床实验显示，二甲双胍可以减轻体重，改善胰岛素抵抗，减低血清转氨酶但是这些临床试验均未见肝脏组织学改善，包括脂肪变性和炎症程度,Effect of Metformin on NASH,M. K. OH et al.2008,TONIC试验,多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究(Lavine JE, et al. JAMA 2011;305:16591668)NAFLD儿童服用维生素E (400 IU bid), 二甲双胍(500 mg bid）或安慰剂连续96周二甲双胍对NAFLD儿童的生化或组织学无效,二甲双胍,2012美国非酒精性脂肪肝诊疗指南不推荐二甲双胍用于NASH患者的肝病治疗目前二甲双胍多用于伴随糖尿病或糖尿病前期的NAFLD患者有限的数据显示，二甲双胍可以减少糖尿病患者肝癌的发生,RCT of TZD on NASH with at least 50 patients,Vuppalanchi and Chalasani，2009,噻唑烷二酮类药物,罗格列酮：FLIRT2试验，改善转氨酶和肝脏脂肪变性，对于炎症坏死和纤维化没有作用Long-term efficacy of rosiglitazone in nonalcoholic steatohepatitis: results of the fatty liver improvement by rosiglitazone therapy extension trial. HEPATOLOGY 2010;51:445-453.匹格列酮：PIVENS试验，改善转氨酶，肝脏脂肪变性、气球样变和炎症，增加体重Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholicsteatohepatitis. N Engl J Med 2010;362:1675-1685.,噻唑烷二酮类药物,2012美国非酒精性脂肪肝诊疗指南推荐匹格列酮治疗肝活检证实的NASH患者的脂肪性肝炎，并指出，大部分受试者均为没有糖尿病的NASH患者该类药物说明书并没有治疗NASH的适应症，推荐用于伴随糖尿病的NAFLD患者该类药物的副作用,FXR激动剂,FXR：兼有调节糖脂代谢、改善胰岛素敏感性以及抗炎作用FXR激动剂：奥贝胆酸OCAFLINT试验，25 mg of OCA vs. placebo，72周，NASH患者，所有NASH的病理特征都明显改善，包括肝纤维化 Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acidfor non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre,randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2015副作用：瘙痒，LDL增加,保肝抗炎药物的适应症,肝活检组织学确诊的脂肪性肝炎患者临床特征、化验及影像学检查提示可能存在明显肝损伤和/或进展性肝纤维化的脂肪肝患者，例如血清转氨酶持续升高、合并代谢综合征、血糖控制不好的2型糖尿病拟用的其它药物因有可能诱发肝损伤而影响基础治疗方案实施者，或基础治疗过程中出现肝酶增高者合并嗜肝病毒现症感染或其他肝病脂肪肝患者,常用的保肝抗炎药物,维生素E甘草酸制剂、双环醇、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱熊去氧胆酸,维生素E,PIVENS试验：800 IU/day for 96 weeks，主要终点NAS 改善2分，19% in the placebo group ，34% in the pioglitazone group (P=0.04 vs. placebo) ，43% in the vitamin E group (P=0.001 vs. placebo)TONIC试验： NAFLD儿童服用维生素E (400 IU bid), 二甲双胍(500 mg bid）或安慰剂连续96周，维生素E改善了NAS，缓解了NASH，对NASH或临界NASH有疗效，二甲双胍对NAFLD无益处,维生素E,2012美国非酒精性脂肪肝诊疗指南推荐800 IU/day 的维生素E为非糖尿病的肝活检证实的NASH患者的一线治疗药物国内目前无相关的高质量临床试验报道，我们的临床经验不足,熊去氧胆酸,一些小型的试验显示UDCA改善NAFLD患者的生化和肝脂肪变，甚至改善NASH患者的肝脏组织学但是大规模的RCT显示，UDCA对于NASH的组织学无益处Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steato- hepatitis: results of a randomized trial. HEPATOLOGY 2004;39:770-778.2012美国非酒精性脂肪肝诊疗指南不推荐UDCA治疗NAFLD或NASH,NAFLD/NASH药物治疗总结,NAFL