钙通道阻滞药刘明华

钙通道阻滞药,Chapter 21,离子通道药理学,Patch-clamp技术,新药开发,Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流,分子生物学技术,单细胞电流记录,离子通道的结构与功能,药物作用机制,基因克隆及蛋白表达,通道蛋白功能测定,Outside,Inside,Intra- and Extra-Cellular Ion Concentrations,钙通道的类型,钙通道是细胞膜中蛋白质小孔,高电压激活Ca2+ 通道： L，N，P，Q及R型,低电压激活Ca2+ 通道：T型,受体门控（ROC）:肌浆网与内质网电压依赖（VDC）,在心血管系统以L及T为主,钙离子的生理意义,-,+,-,+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,心脏慢反应细胞除极 （窦房结、房室结）心肌细胞收缩性心肌细胞动作电位平 台期钙内流平滑肌细胞紧张性,钙通道阻滞药,A,B,Ca2+ channels blockers,【定义】 选择性作用于电压依赖性钙通道，抑制Ca2+进入细胞内，降低细胞内Ca2+浓度的药物。,又称钙拮抗药(calcium antagonists),维拉帕米早期曾被认为是-受体阻断药，后来发现其降低心肌收缩力而不影响动作电位，与心肌细胞脱钙现象相似,首次提出了钙拮抗药的概念。,1992年IUPHAR分类（根据VDC的亚型） 类 选择性作用于L型钙通道的药物a类 二氢吡啶类 硝苯地平 nifeidipine、 尼莫地平 nimodipine 尼群地平 nitrendipine、氨氯地平 amlodipineb类 地尔硫卓类 地尔硫卓 diltiazem、克仑硫卓 clentiazem c类 苯烷胺类：维拉帕米 verapamil 等d类 粉防己类：粉防己碱 tiapamil,类 选择性作用于其他VDC的药物： T型：米贝地尔；N型：conotoxin；P型：某些蜘蛛毒 类 非选择性钙通道调节药 普尼拉明、氟利桂嗪等。,根椐应用的时间先后分为三代：第一代：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓应用广泛，稳定性稍差第二代：非洛地平、尼莫地平高度的血管选择性、性质稳定、疗效确切 第三代：普尼地平、氨氯地平高度的血管选择性、半衰期长，作用持久。,I,II,III,IV,6,DHP,PAA,苯烷胺类药物结合位点,二氢吡啶类药物结合位点,钙通道亚单位的分子结构,【钙通道阻滞药的作用方式】,激活门,激活门,激活门,失活门,失活门,失活门,Ca2+,静息态,失活态,激活态,复活,除极化,复极化,钙通道的三种状态,Ver,Dil,Nif,维拉帕米,地尔硫卓 亲水分子 细胞膜内侧 降低开放速率 频率依赖性(通道开放越频繁, 阻滞作用越强) 对房室结作用占优势 对心脏选择性高；硝苯地平 疏水分子 细胞膜外侧 延长失活时间 电压依赖性: 除极水平越高,阻滞作用越强 扩血管作用占优势 对血管选择性高。,【决定药物选择性的因素】,对心肌的作用对平滑肌的作用抗动脉粥样硬化作用对红细胞和血小板结构与功能的影响对肾脏的保护作用,pharmacological actions,1、对心肌的作用：（1）负性肌力作用 Ca2+内流“兴奋-收缩脱偶联” 心肌收缩力。,（2）负性频率和负性传导作用： Ca2+内流 4相缓慢除极窦房结自律性 0相除极房室结传导速度,（ 维拉帕米和地尔硫卓硝苯地平） 血管扩张血压反射性交感N兴奋抵消部分负 性肌力作用弱正性肌力作用（硝苯地平明显）,2.对平滑肌的作用（1）对血管的舒张作用 Ca2+内流舒张血管（小A），降低血压 扩冠脉血管冠脉流量、侧枝循环 扩脑血管 增加脑血流量 舒张外周血管解除其痉挛,（2） 对其它平滑肌的作用,可明显松弛支气管，减少组织胺释放，较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。,3、抗动脉粥样硬化作用,其作用机制是（了解）：阻滞钙内流，减少钙超负荷而发挥作用。抑制c-fos的异常表达，抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质的合成，增加血管壁的顺应性；抑制脂质过氧化，保护血管内皮细胞；硝苯地平可提高细胞内cAMP水平，降低胆固醇。,（1）.红细胞 (保护红细胞),Ca2+ ,磷酯酶,Ca2+,Mg2+,Ca2+,钙拮抗剂,4 改善组织血流的作用,血小板激活Ca2+通道开放 Ca2+i 肌动 蛋白收缩/ 膜受体暴露聚集、合成并释放活性产物（TXA2、 ADP）聚集。,舒张,（2）血小板 抑制血小板活化,Ca2+通道阻滞药 促进膜磷脂的合成 稳定血小板膜。,地尔硫卓能抑制TXA2的产生和ADP、儿茶酚胺类所引起的血小板聚集。,5、对肾脏的保护作用,特点舒张血管的同时不伴有水、钠潴留高血压患者能明显增加肾血流量排纳利尿作用-多用于伴有肾功能不良的高血压和心功能不全者。,(一) 高血压 二氢吡啶类：血压30-40，用于重度高血压维拉帕米、Diltiazem：可用于轻、中度高血压, 使心、脑、肾血流量、对老年人疗效好！,对兼有冠心病的患者宜选用硝苯地平 伴有脑血管病的宜选用尼莫地平 伴有快速性心律失常者亦选用维拉帕米。,Clinical uses,（二）心绞痛 对各型心绞痛均有不同程度的疗效。变异型心绞痛：硝苯地平稳定型心绞痛：扩冠、心率、BP、 心力，三药均可使用不稳定型心绞痛：维拉帕米、地尔硫卓,（三）心律失常 维拉帕米、Diltiazem减慢4相期自动除极化速率自律性降低延长房室结不应期，传导取消折返 可使由折返引发的室上性心动过速80%以上转为窦性节律 房颤 iv. 使心室率,(四) 脑血管疾病,尼莫地平、氟桂嗪等能显著舒张脑血管，增加脑血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛。,(五) 其它雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可被硝苯地平等解除。此外，对支气管哮喘、肥厚性心肌病、痛经、动脉粥样硬化、偏头痛等也有效。,1、过度扩张血管： 颜面潮红，头痛，恶心，眩晕等; 体位性低血压；2、心脏抑制： 维拉帕米: 房