第20章--肿瘤免疫.ppt

第二十章肿瘤免疫 癌症严重威胁着人类的生命与健康 随着工业化程度的提高 生活压力的增加 环境污染的加重与人们寿命的普遍延长 癌症的发病率还将上升 全世界每年约有1000万人新患癌症 有600万人死亡 中国每年约有170万人新患癌症 有120万人丧生 癌症已分别成为城市和农村第一和第二位的死亡原因 肿瘤免疫学 tumorimmunology 是研究肿瘤抗原的种类和性质 机体对肿瘤的免疫监视和免疫应答以及肿瘤的免疫逃逸的方式和机制 肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学 第一节肿瘤抗原肿瘤抗原是指细胞癌变过程中出现的新抗原 neoantigen 肿瘤细胞异常或过度表达的抗原物质的总称 二 肿瘤抗原的分类和特征发现和鉴定肿瘤抗原有两种途径 经典的免疫排斥实验 免疫学和分子生物学相结合的方法 一 根据肿瘤抗原特异性的分类1 肿瘤特异性抗原 tumorspecificantigen TSA 指肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原 又称为肿瘤特异性移植抗原 tumorspecifictransplantationantigen TSTA 或肿瘤排斥抗原 tumorrejectionantigen TRA 基因水平上证实了TSTA的存在 自发性肿瘤细胞表达特异性肿瘤抗原的证实 2 肿瘤相关抗原 tumor associatedantigen TAA 是指肿瘤细胞和正常细胞组织均可表达的抗原 只是其含量在细胞癌变时明显增高 此类抗原只表现出量的变化而无严格肿瘤特异性 胚胎抗原 fetalantigen 是其中的典型代表 二 根据肿瘤发生情况的分类1 化学或物理因素诱发的肿瘤抗原特异性高而抗原性弱具有明显的个体特异性肿瘤抗原间很少出现交叉反应 2 病毒诱发的肿瘤抗原同一种病毒诱发的不同类型肿瘤 无论其组织来源或动物种类如何不同 均可表达相同的抗原且抗原性较强 因为此类抗原是由病毒基因编码 因此称之为病毒肿瘤相关抗原 多种病毒与肿瘤的发生相关 3 自发性肿瘤的抗原自发性肿瘤是指一些无明确诱发因素的肿瘤 大多数人类肿瘤属于此类 可表达胚胎抗原或分化抗原 自发性肿瘤细胞也可表达肿瘤特异性抗原 其抗原的特点有的类似于化学诱发的肿瘤的抗原 也有的类似于病毒诱发的肿瘤 如 Ras突变蛋白10 的肿瘤病人表达 乳腺癌表达的Her 2 neu等 4 胚胎抗原或分化抗原 是指在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分 在胚胎后期减少 出生后逐渐消失 或仅存留极微量 但当细胞癌变时 可重新合成而大量表达的抗原 又称之为分化抗原 differentiationantigen 前列腺癌 前列腺特异抗原 prostate specificantigen PSA 黑色素瘤 gp100和MART 1乳腺癌 HER 2 neu 胚胎抗原可分为两种分泌性抗原 由肿瘤细胞产生和释放 如肝癌细胞产生的甲胎蛋白 alpha fetoprotein AFP 膜抗原 高表达后疏松地结合在细胞膜表面 容易脱落 如结肠癌细胞表达的癌胚抗原 carcinoembryonicantigen CEA 另有一类抗原 在胚胎期表达但在机体出生后只表达于睾丸或卵巢等生殖母细胞 由于这类生殖细胞不表达MHC 类分子 故正常时不会被CTL杀伤 但此类抗原可在多种肿瘤表达 且能诱导CTL或抗体应答 故称此类抗原为肿瘤睾丸抗原 cancertestisantigen CTA MAGE BAGE GAGE和NY ESO 1属于CT抗原 肿瘤抗原的生物学意义 肿瘤抗原是肿瘤特异性免疫应答的重要靶抗原病毒相关肿瘤表达的病毒基因编码蛋白可以成为免疫系统识别此类肿瘤的重要标记抗原肿瘤抗原可以作为肿瘤诊断和治疗的辅助手段 如CEA AFP和MAGE 1等 第二节机体对肿瘤的免疫应答宿主对肿瘤免疫的应答特点 1 当宿主免疫功能低下或受抑制时 肿瘤发病率增高 而在肿瘤进行性生长时 肿瘤患者的免疫功能受抑制 两者互为因果 双方各因素的消长对于肿瘤的发生发展与预后具有重要的影响 2 肿瘤发生后 机体可产生针对肿瘤抗原的适应性免疫应答 包括细胞免疫和体液免疫 3 机体免疫功能状态与肿瘤的发生发展密切相关 4 对于大多数免疫原性强的肿瘤 特异性免疫应答是主力 对于免疫原性弱的肿瘤 固有免疫应答更有意义 5 某些情况下 肿瘤特异性抗体非但不能杀伤肿瘤细胞 反而会干扰特异性细胞免疫应答对肿瘤细胞的杀伤作用 这种具有促进肿瘤生长作用的抗体被称为增强抗体 enhancingantibodies 目前对于该现象的作用机制尚不清楚 机体抗肿瘤的主要免疫效应机制 1 CTL的抗肿瘤作用 同CD8 T细胞的激活 2 Th细胞的抗肿瘤作用 辅助CTL活化 释放细胞因子3 NK细胞的抗肿瘤作用 是抗肿瘤的第一道防线 4 巨噬细胞的抗肿瘤作用 提呈肿瘤抗原 吞噬杀伤肿瘤细胞 ADCC作用 分泌细胞毒性因子 另一方面可被肿瘤细胞分泌的物质驯化 静止的巨噬细胞 肿瘤抗原 活化的巨噬细胞 吞噬 杀伤 TNF NO等 ADCC 活化的巨噬细胞 肿瘤微环境 IL 3 4 10TGF 驯化 抑制性巨噬细胞 IL 10TGF 促进肿瘤生长 转移 5 免疫效应分子的抗肿瘤作用抗体 其它分子 IFN TNF 补体 酶类等 第三节肿瘤的免疫逃逸机制机体免疫系统能产生抗肿瘤免疫应答 但是 许多肿瘤仍能在机体内进行性生长 甚至导致宿主死亡 表明肿瘤细胞能够逃避宿主免疫系统的攻击 或是通过某种机制使机体不能产生有效的抗肿瘤免疫应答 肿瘤细胞逃避免疫监视的能力1 肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变抗原缺失 肿瘤细胞表达的抗原与正常蛋白差别很小 或抗原性弱 无法诱发机体产生足够强度的抗肿瘤免疫应答清除肿瘤细胞 抗原调变 antigenicmodulation 是指肿瘤细胞表面抗原表位减少或丢失 从而使肿瘤细胞避免宿主免疫系统的杀伤 肿瘤免疫逃逸 Ag缺失 2 肿瘤细胞MHC 类分子表达低下3 肿瘤细胞缺乏共刺激信号 MHCI分子表达低下 缺乏协同刺激分子 4 肿瘤细胞导致的免疫抑制 肿瘤细胞可通过分泌TGF IL 10等抑制性细胞因子或其他免疫抑制物质抑制机体抗原提呈细胞 包括树突状细胞 T细胞和固有免疫细胞 包括NK细胞 的功能 某些肿瘤细胞表面可表达FasL和抑制性分子 诱导肿瘤特异性T细胞凋亡和抑制T细胞的活化与增殖 肿瘤细胞还可通过主动诱导荷瘤机体产生调节性T细胞 Treg 和Gr 1 CD11b 髓系来源的抑制性细胞 myeloid derivedsuppressorcells MDSC 而抑制免疫应答 肿瘤细胞分泌抑制因子或表达FasL而介导肿瘤特异性T细胞抑制或凋亡 5 肿瘤细胞的 漏逸 漏逸 sneakingthrough 指的是由于肿瘤细胞的迅速生长超越了机体抗肿瘤免疫效应的限度 致使宿主不能有效地清除大量生长的肿瘤细胞 6 肿瘤细胞的凋亡抵抗作用肿瘤细胞可高表达多种抗凋亡分子 如Bcl 2 不表达或弱表达Fas等凋亡诱导分子 从而抵抗凋亡的诱导 逃避CTL的杀伤效应 肿瘤微环境的作用 机体内突变的细胞如果居于适宜其生长的微环境内 便会不断生长和增殖而形成肿瘤 此微环境即为肿瘤微环境 包括 抑制肿瘤细胞生长 增殖的多种成分 也有促进肿瘤细胞生长 增殖和转移的多种成分 肿瘤与微环境之间既互相依存 又互相促进 也存在相互拮抗和相互斗争 宿主免疫功能的影响长期服用免疫抑制剂 免疫缺陷 抗原提呈功能低下或缺失 体内存在增强抗体或封闭因子等 第四节肿瘤免疫诊断和免疫治疗及预防一 肿瘤的免疫诊断通过生化和免疫学技术检测肿瘤抗原 抗肿瘤抗体或其他肿瘤标记物 有助于肿瘤患者的诊断及其免疫功能状态的评估 有助于对肿瘤患者预后的判断 检测肿瘤抗原是目前最常用的肿瘤免疫诊断方法 血清或其他体液中的肿瘤抗原 AFP 原发性肝细胞性肝癌CEA 直肠结肠癌 CA199 胰腺癌PSA 前列腺癌 甲胎蛋白 正常浓度 1000肝细胞癌 癌胚抗原 正常值 10ng ml有症状的病人高于正常5 10倍 医学论断 WHO 1 3的癌症得到预防 1 3的癌症可以治愈 长期存活 1 3的晚期患者经过积极的综合治疗 可以延长生命 减少痛苦 手术疗法 肿瘤 放射疗法 化学药物疗法 免疫疗法 二 肿瘤的免疫治疗肿瘤生物治疗的理想机制 诱导肿瘤细胞自身生长停滞或凋亡激发机体产生肿瘤特异性免疫力肿瘤免疫治疗的关键是克服宿主对肿瘤细胞的免疫忽视状态 肿瘤免疫治疗的目的及适应症 目的 通过激发和增强机体的免疫功能 控制和杀灭肿瘤细胞 适应症 只能清除少量的残存 播散肿瘤细胞 对晚期实体肿瘤疗效有限 作为常规治疗的辅助疗法 临床影响因素复杂 疗效尚需提高 肿瘤免疫治疗主要分为主动免疫治疗被动免疫治疗有些免疫治疗方法既可激发宿主抗肿瘤免疫应答 又可作为外源性免疫效应物质直接作用于肿瘤细胞免疫调节剂如卡介苗 短小棒状杆菌 酵母多糖 香菇多糖 OK432等 通过非特异性地增强宿主的免疫功能 激活宿主的抗肿瘤免疫应答 也取得了一定的抗肿瘤效果 一 肿瘤的主动免疫治疗 是利用肿瘤抗原的免疫原性 采用各种有效的免疫手段使宿主免疫系统产生针对肿瘤抗原的抗肿瘤免疫应答 即给荷瘤宿主注射具有免疫原性的瘤苗 该疗法应用的前提是要综合考虑肿瘤的免疫原性和宿主的免疫功能状态 以保证瘤苗免疫后能激发宿主产生抗肿瘤免疫应答 灭活的瘤苗异构的瘤苗抗独特型抗体瘤苗分子疫苗 采用化学合成或基因重组的方法制备的肿瘤抗原多肽或者多肽与佐剂效应分子的融合蛋白等形式的蛋白多肽瘤苗 基因修饰肿瘤细胞 将某些细胞因子基因 共刺激分子基因 MHC 类抗原分子基因等转移入肿瘤细胞后所制成的免疫原性增强的基因修饰瘤苗 B7和IL 2转染肿瘤细胞疫苗 GM CSF转染肿瘤疫苗 用已知的肿瘤抗原或者肿瘤细胞甚至肿瘤组织的裂解物 含有已知和未知的肿瘤抗原 预先在体外致敏树突状细胞 然后将携带肿瘤抗原信息的树突状细胞瘤苗进行免疫 DC疫苗 质粒DNA疫苗 A 转入HLA基因 A D 转入IL 2基因 B 转入肿瘤抗原基因 C 转入B7基因 B C D 通过清除抑制性细胞如Treg或者阻断免疫抑制性途径如应用抗CTLA 4抗体 以增强瘤苗诱导抗肿瘤免疫应答的效果 二 肿瘤的被动免疫治疗 是给机体输注外源性的免疫效应物质包括抗体 细胞因子 免疫效应细胞等 由这些外源性的免疫效应物质在宿主体内发挥抗肿瘤作用 目前疗效确切的基因工程抗体靶向抗原为人类表皮生长因子受体 2 humanepidermalgrowthfactorreceptor 2 HER 2 的Herceptin 商品名 乳腺癌靶向抗原为CD20的Rituxan 商品名 B细胞淋巴瘤靶向抗原为表皮生长因子受体 EGFR 的Erbitux 商品名 转移性结直肠癌 肿瘤的靶向治疗 抗体与某些能够直接杀伤肿瘤细胞的物质如毒素 化疗药物 放射性核素的偶联物可在很小的范围内杀伤肿瘤细胞 NK经单抗的ADCC 标记毒素杀瘤 标记放射核素杀瘤 单抗用于肿瘤治疗的不同模式 双特异性抗体对肿瘤细胞的杀伤 抗体治疗肿瘤的策略 将抗体与药物 毒素或同位素交联 实现对肿瘤靶向治疗 与细胞因子等相联增强局部抗肿瘤免疫作用 与生长因子或受体的结合阻断相应的信号传导通路 与靶分子结合使其失去生物学功能 通过与免疫相关分子的结合增强抗肿瘤免疫效应 通过抗独特型抗体的抗原模拟作用激发机体的抗肿瘤免疫 目前临床常用的基因工程细胞因子IL 2IFN G CSF GM CSF 与骨髓移植联合应用 细胞因子用于免疫治疗 肿瘤的过继治疗 体外扩增和激活的免疫效应细胞过继回输入荷瘤宿主体内 具有一定的抗肿瘤效果 但其