ACS抗栓与出血的矛盾之平衡决策

ACS抗栓与出血的矛盾之平衡决策,淮阴医院 赵领会,ACS抗栓,抗血小板：环氧化酶抑制剂，ADP受体拮抗剂，IIb/IIIa类受体拮抗剂，磷酸二醋酶抑制剂等抗凝：肝素，低分子肝素，磺达肝葵钠，比伐卢定等,ACS患者中，抗栓治疗的同时发现出血增多,ACS治疗的过程当中，随着对发病机理认识的不断深化，以及新的抗凝及抗血小板药物的不断更新，抗栓治疗在ACS治疗当中达到了前所未有的阶段。同时，几年来，人们发现在抗栓治疗的的同时出现了不同类型的出血并发症，严重影响 了患者的预后和总的临床收益（净收益）,NSTE-ACS ST压低 心肌酶升高 复发缺血 左室功能障碍 糖尿病 高龄 慢性肾功能不全,STEMI 高龄 Killip高分级 既往心梗 大面积心梗 溶栓失败 糖尿病 慢性肾病,ACS患者中，缺血与出血事件的危险因素密不可分,PCI PATIENTS 女性 高龄 慢性肾功能不全 既往PCI 心源性休克 NYHA 2级 既往瓣膜手术,缺血事件,出血事件,Mehta S, AHA 2007Risk model from 302,152 ptsIn the NCDR database,2011 ESC和ACC/AHANSTE-ACS指南,2007 ACC/AHA STEMI 指南,NSTE-ACS,STEMI,PCI PATIENTS,然而，缺血与出血又是治疗中的矛盾随着ACS抗拴力度增强，缺血事件，而出血并发症,Thromb Haemost. 2010;103:1128-1135.,抗栓治疗中，出血与缺血的平衡就成为治疗决策中的严峻挑战,GRACE研究显示，ACS患者出院后仍面临死亡和缺血高风险,患者比例（%）,Goldberg RJ, Currie K, White K, et al. Am J Cardiol 2004;93:288293,16,834例ACS患者出院后6个月结局,GRACE研究提示ACS长期预后和多种风险因素密切相关,ACS长期预后,鉴于众多ACS远期风险因素，GRACE评分应运而生,GRACE评分有助于分层评估ACS患者远期风险，从而正确选择早期治疗策略(介入或药物)，及更为个体化的二级预防治疗,GRACE危险评分可准确预测ACS患者出院后远期临床结局,出院后应用GRACE评分评估ACS患者的远期风险：6个月时c-统计值为0.81，1年时为0.82，2年时为0.81，3年时为0.81，4年时为0.80,Tang EW, Wong CK, Herbison P, et al. Am Heart J 2007;153:29-35,【c-统计值在0.8-0.9之间的模型被认为有非常好的预测/判断准确性，大于0.7的模型即有临床应用价值】,2010年GRACE英国-比利时亚组长期随访验证：GRACE评分高危者10年死亡风险是低危者的6.36倍,Fox KA, Carruthers KF, Dunbar DR, et al. Eur Heart J. 2010 ;31(22):2755-64.,低危,中危,高危,存活概率,时间(天),与低危比较：高危：HR 6.36 (95%CI:4.95-8.16), P0.0001中危：HR 2.14 (95%CI:1.63-2.81), P0.0001,权威指南推荐： 应在ACS入院及随后诊治过程中使用GRACE评分,应当在入院起始阶段以及随后临床诊治过程中，用危险评分工具（如GRACE）给患者做危险分层评估（IB）,2011 ACCF/AHAUA/NSTEMI指南2,危险分层工具，如TIMI积分、GRACE评分或PURSUIT危险评分，都可在临床中使用，对可能符合ACS诊断的患者，有助于决定其起始治疗策略（IIa B）,2011 ESCUA/NSTEMI指南1,抗栓治疗中，出血与缺血的平衡就成为治疗决策中的严峻挑战,ACUITY研究中，对于ACS患者远期死亡的作用再发MI：随时间而减弱，30天已无显著性大出血和输血：存在持续影响，1年时仍具显著性,对ACS患者远期结局的持续影响大出血/输血的影响更甚于缺血,Eur Heart J. 2009;30:1457-1466.,小出血影响患者远期临床结局和治疗用药,小出血可导致1年时MACE发生危险显著增高小出血可导致抗血小板停药率增加,P=0.001,P0.001,Circulation 2009;119:987-995,滋扰性出血降低患者抗血小板治疗效果,对DES术后接受双联抗血小板治疗的患者研究显示：滋扰性出血导致双联抗血小板治疗依从性减低过早停用氯吡格雷对支架内血栓形成具有预测性过早停用氯吡格雷对长期预后具危害性,Roy P, et al., Am J Cardiol. 2008;102:1614-1617.,出血后过早停用抗血小板治疗是影响临床结局的重要因素,32.4%发生院内出血，其中近1/10出院后停用任何抗血小板药物：出院后停用抗血小板药物显著增加6个月死亡/MI/卒中风险(14.3% vs 用药者7.8%，P0.0001),N=26,451，入选自PURSUIT, PARAGON A & B，SYNERGY,PCI亚组分析：过早停用抗血小板治疗对院内PCI患者长期预后更具危险性双联抗血小板治疗显著减少死亡等主要临床终点事件,Am Heart J. 2010;160:1056-1064.e2.,出血认知深化，促进抗栓治疗从研究设计到理念的演变,临床研究设计更新,治疗理念变迁,出血危害的认知不断深化,出血定义的制订元素已建立,出血定义,临床元素：颅内出血血肿,实验室元素：Hgb降低,临床结局元素：血流动力学异常输血致命性,严重度分级,Sunil VR,presented in 2010TCT.,出血评估的有效工具出台 CRUSADE出血评分,CRUSADE出血评分计算器（可从/index.html获得）,Circulation 2009;119;1873-1882,CRUSADE评分,CRUSADE评分是在基线评价患者院内发生严重出血的风险。CRUSADE评分包括入院时的8个指标，包括性别(女性)、糖尿病史、既往血管疾病史、心率、收缩压、充血性心力衰竭的体征、基线血细胞比容36%和肌酐清除率。CRUSADE出血风险评分来自于CRUSADE注册研究的71277例患者(导出队列)，进一步在17857例患者(验证队列)中得到了验证。随着CRUSADE出血评分的增加，患者大出血的发生率增加。CRUSADE评分中并未包括住院后的治疗，但是研究显示CRUSADE出血评分能够一致地鉴别各个治疗亚组。无论患者采取的是何种治疗，CRUSADE评分均能够鉴别出血风险，毫无疑问这扩大了CRUSADE评分在临床上的应用范围。从表面上看，出血风险的分层增加了临床医生的工作负担，但是这一做法无疑有利于制定更安全的诊疗策略，从而减少出血带来的医患矛盾，使得医患双方均有所收益，因此此种危险分层工具值得在临床推广应用。,2011年7月BARC出血学术研究联合会 发布出血定义标准用于心血管临床试验,0型无出血1型非活动性出血，患者无需因此就医或住院；或包括患者在未经咨询医生前提下，因自行停药导致的出血。2型任何明显活动性出血，尚达不到以下型标准，但符合以下条件者：需要内科干预；需要住院或提升治疗级别；须被快速评估。3型 3a型 明显出血且血红蛋白下降3 -5g/dL；需要输血的明显出血。 3b型 明显出血且血红蛋白下降5g/dL；心包填塞；需要外科手术干预或控制的出血（除外牙齿，鼻部，皮肤和痔疮）； 须予以静脉血管活性药物。 3c型 颅内出血（除外脑微量出血，出血性转化 包括椎管内出血）；经尸检，影像学检查，腰椎穿刺证实的亚型； 损害视力的出血。4型 CABG相关的出血 围术期48小时内颅内出血； 胸骨切开术关胸后为了控制出血而再次手术；l 48小时内输入5 U全血或浓缩红细胞；l 24小时内胸管引流2升。5型 致死性出血5a型 未经尸检或影像学检查证实，但临床可疑的可能性致死性出血；5b型明显的或经尸检或影像学检查证实的确切致死性出血。,根据PCI前出血风险制订治疗策略可降低出血,NCDR注册研究中，按PCI前出血风险度进行分层发现：出血高危患者选择有效的治疗策略（比伐卢定+血管闭合装置）可降低出血风险,M,C,BC,B,Low(1%),M = Manual comp. C = Closure only B = Bival onlyBC = Bival+closure,P3%),Intermediate N=746,727,*NCDR bleeding risk 3%,Low*N=475,152,High N=301,056,JAMA，2010;303:2156-2164,出血风险评估和防治措施进入指南推荐,2007年ESC UA/NSTEMI指南：,Eur Heart J. 2007;28:15981660.Eur Heart J,2010,doi:10.1093/eurheartj/ehq277,2010年ESC 心肌血运重建指南强调：,出血导致结局恶化，可通过以下措施避免规范评估并记录每一位患者的出血风险避免交叉使用UFH和LMWH基于体重和肾功能调整抗栓药物剂量高危出血患者使用桡动脉通路PCI术后停用抗凝药，除非存在特定适应症如在导管室，应选择下游使用GP IIb/IIIa抑制剂，而不是上游,2011年ESC指南中首次推荐CRUSADE评分对ACS患者的出血风险进行评估,抗栓治疗中，出血与缺血的平衡成为治疗决策中的严峻挑战,高出血风险与高缺血风险是相伴的,GRACE risk scoreHeart rateSystolic blood pressureCreatinine levelKillip ClassAgeCardiac enzyme levelCardiac arrest at admissionST-segment deviation,CRUSADE bleeding risk scoreHeart rateSystolic blood pressureCreatinine clearanceSigns of CHFSexDiabetes mellitusBaseline haematocritPrior vascular disease,GRACE和CRUSADE评分的主要指标相同,制订治疗决策应综合考虑出血相关的危险因素,Eur Heart J. 2003;24:1815-1823.,高龄、肾功能不全显著增高出血危险,老年患者和肾功能不全等特殊人群临床治疗尤其应重视出血与缺血平衡,年龄对氯吡格雷疗效和安全性无显著影响,按年龄对STEMI患者进行亚组分析： 疗效：氯吡格雷75mg/日显著降低老年患者严重血管事件发生危险（16.2%vs19.3%ASA单用,P=0.004)。 安全性：高出血风险的老年AMI患者大出血事件0.84% vs. 安慰剂组0.72%（p=0.48）。,JACC.2008;1:369-78. Lancet 2005; 366: 1607-21.,12.6%,8.8%,P = 0.002N = 2658,波立维+ ASA*,安慰剂+ ASA*,累积事件发生率,31%RRR,随访时间 （天）,不考虑年龄，波立维治疗使所有接受PCI治疗的NSTE ACS患者终点事件相对危险降低达31%。,NEJM 2001; 345: 494,ACS合并CKD的患者，氯吡格雷可降低心血管事件发生危险,CURE研究超过1/4患者入选时eGFR受损（60ml/min），根据肾功能将入选的NSTE-ACS患者分为低、中和高三组，氯吡格雷治疗使肾功能不全患者有不同程度的获益：,Eur J Cardiovasc Pref Rehabil. 2007,14:312-318,根据eGFR分层：低81.3ml/min,低eGFR：RR=0.74(95%CI:0.60-0.93，P0.05)中eGFR：RR=0.68(95%CI:0.56-0.84 ，P0.05)高eGFR：RR=0.89(95%CI:0.76-1.05),ACS合并CKD患者，应用氯吡格雷不增加出血风险,CREDO亚组分析的结果提示：肾功能降低的ACS患者，应用波立维治疗出血风险并无升高,基于肌酐清除率对患者进行分层1年时大出血的相对危险,氯吡格雷更好 安慰剂更好,出血与缺血直接影响临床用药决策,2010年进行的一项调查发现：弃用普拉格雷的原因：出血担忧居第1位，约43%,TCTMD,2010,根据出血与缺血平衡的有力证据，氯吡格雷获得权威指南明确推荐,2007年ESC NSTE-ACS指南,所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷，再以每天75mg维持剂量治疗，除非有极高出血风险，否则应维持使用12个月,2008年ESC STEMI 指南,I IIa IIb III,直接 PCI：氯吡格雷负荷剂量至少300mg，600mg更优 溶栓治疗：年龄 25或血红蛋白80g/l ，可暂不输血。,总结,综上所述，抗栓治疗要针对患者临床病情、