病毒性肝炎抗病毒治疗进展

课程考试通知,请相互转告：N2-304班考试时间： 11月26日下午5-8节9-601班考试时间： 11月27日上午1-4节考试前几周自由学习详情咨询研究生管理办公室8279018，大内科教研室8279203,病毒性肝炎抗病毒治疗进展,研究生内科学课程,南华大学附属第一医院感染科肝病研究中心 彭忠田,主要内容,病毒性肝炎概述慢性乙型肝炎概述：病原学，诊断抗病毒治疗进展治疗时机，药物选择，监测，特殊情况处理慢性丙型肝炎概述抗病毒治疗进展,能引起肝功能损害的病毒肝炎病毒非肝炎病毒黄热病毒、 EBV 、 CMV 、HSV、风疹病毒非嗜肝病毒肝损害为继发性病毒性肝炎（viral hepatitis）是由多种肝炎病毒引起的传染病,能引起肝功能损害的病毒,A,“Infectious”,“Serum”,Viral hepatitis,Entericallytransmitted,Parenterallytransmitted,F, G,? other,E,NANB,B,D,C,肝炎病毒的分类,1947年,1947年,1970年,1978年,1989年,1989年,1995年以后,病毒性肝炎概述,以肝脏炎症和坏死病变为主主要通过粪口或体液而传播主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功异常部分病例：黄疸，无症状感染常见甲、戊型肝炎主要表现为急性肝炎乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎肝硬化重型肝炎/肝细胞癌,主要内容,病毒性肝炎概述慢性乙型肝炎概述：病原学，诊断抗病毒治疗进展治疗时机，药物选择，监测，特殊情况处理慢性丙型肝炎概述抗病毒治疗进展,全球HBV的流行与影响,全球人口60亿,约20亿人有HBV感染证据,3.54.0亿为慢性HBV感染,1540%发展为肝衰竭肝硬化和HCC，100万 / 年死于HBV相关肝病,中国: HBsAg阳性率为9.09%，约1.2亿人为慢性HBV感染，其中慢性乙肝约3 000万例，每年死于与乙肝相关肝病约30万例,WHO and CDC fact sheets, available at and 庄辉. 我国乙型肝炎病毒感染与挑战. 中华传染病杂志. 2005, 23 Sup:2-6,人群HBsAg流行率下降,慢性乙肝病毒感染的自然进程,急性HBV感染,慢性携带者,康复,3050 年,慢性乙肝,稳定,进展,肝硬化,代偿性肝硬化,肝癌,死亡,失代偿肝硬化(死亡）,5年1225%,5年2023%,新生儿时期90%,成年时9095%,5年615,HBV病原学,HBV结构示意图,电镜下HBV颗粒,HBV基因组结构,四个开放读码框架重叠，HBV基因组利用率150%,23%,39%,45%,100%,P区编码多种功能蛋白DNA聚合酶,RNA酶H,参与HBV的复制,大分子蛋白：39kDPre-S1,Pre-S2,HBsAg中分子蛋白：33kDPre-S2,HBsAg小分子蛋白(主蛋白) HBsAg 24kD,X区编码HBxAg,反式激活作用,激活多种调控基因,促进HBV或其他病毒复制,原发性肝癌发生可能起重要作用,从C基因和前C基因编码HBeAg从C基因编码HBcAg前C区变异前C基因1896位核苷酸变异,不能产生HBeAg,HBV在肝细胞中的复制周期,慢性HBV感染临床诊断,携带者,慢性乙肝,HBeAg-乙肝,乙肝肝硬化,乙肝相关肝癌,肝衰竭,隐匿性慢性乙肝,HBV携带者(HBV DNA+),非活动性HBsAg携带者(HBV DNA),轻、中、重,活动期和静止期,代偿期,失代偿期,HBeAg+乙肝,乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者,慢性HBV感染的自然史,Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662Liaw YF, Liver International, 2009,29(s1):100-1-7,慢性HBV感染免疫耐受期可能长期稳定,84.2% 感染者仍保持免疫耐受,48例保持免疫耐受期感染的肝组织纤维化分期,香港57例免疫耐受期患者的5年随访,Hui CK, et al. Hepatology, 2007,46:395-401,免疫清除期-慢性乙型肝炎HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎,肝硬化,例数 %/年,Liaw YF et al. Hepatology, 1988;8:493-496; Liaw YF et al. Liver Int., 2005;25:472-89Hsu et al. Hepatology, 2002;35:1522-1527;,HBeAg (+)1 509 3 35 2.4 (+) (+)2 134 6.8 3.5 (+) (-)2 74 6.8 1.5HBeAg 血清转换3 269 8.6 21 0.9,状态,例数,随访(年),免疫清除期-非活动（低复制）期HBeAg清除和转换降低了肝硬化发生的几率,慢性乙型肝炎肝硬化代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化：比较和诊断,代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期,HBeAg 血清转换后的不同结局,24% HBeAg阴性慢性乙型肝炎 HBV DNA 阳性,5% 不确定,67% 持续缓解,33% ALT 增高 ( 2 x ULN),4% 逆转为HBeAg 阳性,Hsu YS, et al. Hepatology. 2002;35:1522-1527.,自发性HBeAg清除(N = 283),慢性HBV感染的自然史,Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662Liaw YF, Liver International, 2009,29(s1):100-1-7,HBV DNA高载量是肝硬化发生的重要相关因素, N=3,774; p value for log-rank test, 0.001,Chen CJ et al JAMA 2006;295:65Iloeje U et al Gastroenterology 2006,130:678-686,Chen CJ, et al. JAMA,2006,295:65-73,1.0105cps/ml,1.0-9.9104cps/ml, 1.0104cps/ml,HBV DNA高载量是肝癌发生的重要相关因素,3653 例感染者， 30-65岁HBsAg阳性1991和1992开始随访,HBV DNA 载量 促进 HCC 的发生,*根据性别， 年龄，饮酒和吸烟的嗜好P =0.02P 0.001P 0.001,Chen CJ et al. JAMA 2006;295(1):65-73.,HBeAg、ALT与慢性HBV感染中肝癌的发生有关,HBsAg HBeAgALTRelative Risk- - 正常 1- - 升高 5.4+ - 正常 10.3+ - 升高 29.3+ + 正常 61.3+ + 升高 109,Yang HI, et al N Engl J Med, 2002; 347:168-74,慢性HBV感染的自然史,Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662Liaw YF, Liver International, 2009,29(s1):100-1-7,(三) 乙肝病毒携带者,* ALT和AST：1年内连续随访3次以上,血清HBsAg阴性（可伴有抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc阳性，或HBV血清学标志均为阴性）血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性有慢性乙肝的临床表现排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤,(四) 隐匿性慢性乙肝,定义：肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。,(五)肝衰竭,2006年肝衰竭诊疗指南,2006年肝衰竭诊疗指南,肝衰竭分类,最大限度地长期抑制HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗,抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,抗病毒治疗的一般适应证,(1) HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)；(2) ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN， 血总胆红素水平应2ULN；(3) 如ALT 40岁者预后差,Chen Y. Hepatology 2010; 51:435,HBV DNA + + +ALT ULN - -年龄 40 40 - 疾病进展证据 有 抗病毒 肝活检 肝活检,对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗,抗病毒治疗的一般适应证,慢性乙肝的治疗策略,（聚乙二醇）干扰素-,核苷(酸)类似物,双重机制 免疫调节作用抗病毒作用,单一机制有效的抗病毒作用,新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略,治疗乙型肝炎药物,聚乙二醇干扰素- 2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素- 2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-,USFDASFDA,替诺福韦,IFN-a 的抗病毒机理,IFN-a,2 5OAS,2 5OA,激活Rnase-L,降解病毒mRNA,PK,多肽合成起始因子 失活 （eIF-2）,阻断蛋白翻译,直接抗病毒作用,免疫调节作用,促进肝细胞表达HLA-I增加NK活性增加CD4/CD8比值,促进肝细胞毒作用,tRNA的pCpCpA 末端降解,磷酸二酯酶,病毒蛋白转译抑制,2017/12/12,南华附一感染科肝病研究中心,39,普通干扰素治疗结果的Meta分析,1.8,12,17,33,7.8,37,0,10,20,30,40,HBsAg,转阴,HBeAg,消失,HBV DNA,106 cp/mL,IFN-治疗,无治疗对照,患者主要感染HBV A基因型,患者%,Wong et al. Annals Int Med 1993,Patients (%),12%,Di Bisceglie1,Fattovich2,24%,19%,4.518 MIU for 1252 wks 2-12 months f/u,44%,26%,17%,欧美人群,Yalcin3,Alexander4,Yuen8,44%,Overallrange,对干扰素Meta研究的再分析：亚洲人群和欧美人群的疗效比较,22%,25,208,17,16,23,79,422,Lok6,54,1. Am J Gastroenterol 1993; 2. J Hepatol 1989; 3. Clin Infect Dis 2003; 4. Lancet 1987; 5. JVH 1994; 6. Lancet 1988; 7. Gastroenterology 1992; 8. Hepatology 2001,Lok7,2.510 MIU for 1224 wks 6 months f/u,亚洲人群,12%,Thomas5,33%,干扰素治疗后5年累积HBeAg、HBsAg转阴率明显高于对照组,累积清除率,月,1.00.20.0,0 12 24 36 48 60 72 84 96,实线：治疗组虚线：对照组,25%,39%,35%,33%,26%,35%,IFN 4.5 MIU tiw,PEG-IFN a-2a 180ug qw,HBeAg转阴率 (%),HBeAg转阴率,PEG-IFN -2a和普通干扰素比较,n=46,n=51,n=51,n=51,HBVDNA转阴率,ALT正常率,HBeAg转换率,25%,25%,n=46,n=46,n=51,n=46,52 周治疗结束,0,10,20,30,40,50,%,22%,78 周随访结束,29%,Janssen et al. Lancet 2005,PEG-IFN -2b治疗52周，随访26周,HBeAg血清转换率,29%,27%,HBV DNA应答,干扰素的HBsAg消失率(随访6月, 3年),7%,30%,PEG IFN -2b,HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009 S105,3%,11%,PEG IFN -2a,随访3年后：HBeAg消失者中HBsAg消失率,佩乐能治疗HBeAg+ 乙肝长期随访结果,HBeAg(-):36%HBsAg(-):7%,81%仍维持 HBeAg(-)HBsAg(-)11%,1.Janssen et al. Lancet 20052.Buster et al. Gastroenterology Vol 135, No 2 2008,HBeAgnegative,ALTnormal,HBV DNA10,000copies/ml,HBsAgnegative,0,20,40,60,80,100,Percentage of initial responders (%),81%,78%,58%,30%,45%,HBV DNA400copies/ml,n=64,Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135:459-467,HBeAg 消失者随访3年后,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化, 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。,抗病毒治疗推荐意见HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,普通IFN- 35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6月 。可延长疗程至1年或更长 。如治疗6月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。聚乙二醇IFN- 2a 180 g聚乙二醇IFN- 2b 1.01.5g/kg剂量和疗程可根据应答及耐受性等因素进行调整。,抗病毒治疗推荐意见HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,者复发率高，疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。普通IFN-和聚乙二醇IFN-2a，疗程至少1年 。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。,84,Niederau C, et al. N Eng J Med 1996;334:1422-7.,病人生存率,无并发症患者的比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN治疗获得HBeAg 清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN治疗未获得HBeAg清除,P=0.004*,P=0.018*,IFN 治疗后取得HBeAg 血清转换对临床结局的影响,欧洲研究,亚洲研究,Janssen et al. Lancet 2005;Buster et al. Gastroenterology 2008,Wong et al. Hepatology 2010,PEG干扰素治疗后HBeAg血清转换持久,IFN抗病毒疗效的预测因素,(1) 治疗前ALT水平较高；(2) HBV DNA 2108 拷贝ml (3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母婴传播；(6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好；(8) 无HCV、HDV或HIV合并感染；(9) HBV基因A型；(10) 治疗12周或24周时，血清HBV DNA不能检。 (11) 在PegIFN 2a 治疗过程中，定量检测HBsAg水平或 HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值。,干扰素治疗的禁忌证,拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定替诺福韦（内地期临床）,基于核苷（酸）类似物的长期治疗,2017/12/12,LVD,FTC,LDT,Clevudine,ETV,L- 核 苷,无环磷酸盐化合物,环戊烷/烯,抗HBV核苷（酸）类似物的分类,不同核苷（酸）类似物作用于HBV DNA 复制的不同步骤,2017/12/12,57,拉米夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝5年结果,Guan, et al. 2002,南华附一感染科肝病研究中心,2017/12/12,58,阿德福韦酯治疗eAg阴性慢乙肝5年研究结果,68%,75%,71%,72%,77%,67%,78%,75%,0,20,40,60,80,100,患者 (%),血清HBV DNA 1000 拷贝/mL,ALT 正常化,治疗时间 (周),48,96,144,192,48,96,144,192,Hadziyannis et al. EASL 2005, Hadziyannis et al. AASLD 2005,n: 69 58 69 65 55 64 53 64 59 55,67%,240,69%,240,南华附一感染科肝病研究中心,2017/12/12,南华附一感染科肝病研究中心,59,2017/12/12,南华附一感染科肝病研究中心,60,On-Treatment Proportion of Patients With/Without Cirrhosis With HBV DNA 8 月,Chien R-N, et al. Hepatology 2003; 38: 1267-1273.,对82例接受LAM治疗的患者进行分析,所有患者接受平均16个月的LAM治疗获得完全应答(HBeAg血清学转换,HBV DNA检测不到, ALT正常)平均随访44月,延长LAM巩固治疗时间可减少复发,70,70,60,50,40,30,20,10,0,0,1,2,3,4,5,HBeAg消失后巩固治疗 12个月,HBeAg消失后巩固治疗 12个月,累积复发率（%）,随访时间（年）,暴露于风险患者数, 12个月, 12个月,61,117,61,117,34,81,23,49,14,33,2,12,Lee HW et al. Hepatology. 2010;51(2):415-21.,LAM单药治疗HBeAg(+)初治慢乙肝患者的cox回归表明，HBeAg转换或消失后巩固治疗时间大于12月者SVR明显高小于12月者,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA 103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确。干扰素应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 。干扰素对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 ()。,核苷(酸)类似物治疗的相关问题：预测疗效和优化治疗,核苷（酸）类似物治疗的路线图概念（roadmap）: 强调治疗早期病毒学应答的重要性，并根据HBV DNA监测 结果给予优化治疗。从而提高长期疗效和减少耐药发生。 各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。 对于应答不充分者，采用用何种治疗策略和方法更有效， 尚需前瞻性临床研究来验证。,QL=检测下限 (聚合酶链反应 (PCR)-检测不到 3 log10 copies/mL,完全应答 105 at LT: Recurrence 88% in the LAM group vs 28% in combined groupHBV DNA 105 at LT: Recurrence 18% in the LAM group vs 8% in combined group,妊娠相关情况处理, 育龄女性患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素或核苷(酸)类似物，且在治疗期间应采取可靠措施避孕。 口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠患者，若是拉米夫定或其它妊娠B级药物，在充分告知风险、权衡利弊、患者知情同意情况下，可继续治疗。 妊娠中出现肝炎发作者，视程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者知情同意情况下，可用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗。,美国FDA关于抗乙肝药物妊娠安全性分级,Terrault NA, et al. Semin Liver Dis. 2007;27:18-24.,Lam对胎儿的影响,Terrault NA, et al. Semin Liver Dis. 2007;27:18-24.,婴儿异常率,妊娠相关情况处理,育龄期妇女有指征者,治疗中妊娠者,妊娠中乙肝发作者,IFN或NUC,LAM/LdT/TDF,充分告知签署知情同意,有效避孕,继续 LAM/LdT/TDF治疗,充分告知签署知情同意,HBV母婴传播的证据拉米夫定多中心随机双盲安慰剂对照研究,晚期妊娠期拉米夫定治疗可防止HBV母婴传播，且安全性良好,Xu WM, et al. Lamivudine in late pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection: a multicentre, randomized, double-blind, pla