镍钛合金材料在脑血管介入器械中的应用

镍钛合金材料在脑血管介入器械中的应用镍钛合金材料在脑血管介入器械中的应用 Chinese Journalof MedicalInstrumentationxx年31卷第6期综合评述433上世纪90年代 以来 冠脉血管介入器械和外周介入器械已经日趋发展成熟 如今 脑血管介入器械正成为国内外的医疗器械厂商致力于开发的重点和 热点产品 由于脑血管相当迂曲和细小 以及脑介入手术的风险比其它部位血 管高许多 所以脑血管介入器械的开发难度也要大很多 而对介入医疗器械来说 研发的首要任务之一就是选用合适的生物 医用材料 镍钛合金 Nitinol alloy 作为一种具有特殊性能的形状记忆材料 具备一般金属和复 合材料不具备的性能 在脑血管介入器械中正得到越来越广泛的应 用 1镍钛合金材料概述某些具有热弹性马氏体相变的合金材料 在其处 于马氏体状态时 进行一定限度的变形或变形诱发马氏体后 在随 后的加热过程中 当超过马氏体相消失的温度时 材料就能完全恢 复到变形前的形状和体积 这种现象称为 形状记忆效应 Shape memoryeffect 简称SME 具有这种效应的合金称为形状记忆合金 Shape memoryalloy 简称SMA 一般的金属材料 去掉外力后能恢复到原来形状者仅限于0 5 以下 的应变量 超过弹性极限时 由于位错等晶格缺陷 产生不可逆的 塑性变形 形状就永远不能恢复 SMA的应变量可高达百分之几甚至百分之十几 卸除应力后 仍能恢 复到原来的形状 这种远远超出弹性极限的变形仍能复原的现象称为超弹性 Superel asticity 它是SMA的又一重要特性 镍钛合金就是典型的形状记忆合金材料 它是近似等原子比 50 的 镍原子与50 的钛原子 形成的金属间化合物 镍钛合金密度6 45g cm3 熔点1240 1310 晶体结构存在马氏体 Martensite 和奥氏体 Austeniti c 两种相 并且在一定的条件下可以相互转换 过程中表现出形状 记忆效应和超弹性 1 几乎所有应用镍钛合金的介入医疗器械都是巧妙地利用这两个宝贵 的性能 2镍钛合金材料的优异性能 1 形状记忆效应 Shape memoryeffect 马氏体相 Martensite 较低温度结构状态 镍钛合金 形状记忆效应 超弹性 脑血管介入器械J5AZHAO Zhen xin1 2 LIU Dao zhi1 LIU Jian min3 LUO Qi yi1 SUN Kang21Micoport Medical Shanghai Co Ltd Shanghai xx032School ofMaterials Scienceand Engineering Shanghai JiaotongUniversity Shanghai 2000303Changhai Hospital Second MilitaryMedical University Shanghai xx33With thedevelopment ofcerebral interventionalmedical devices Nitinol alloyhas beenwidely usedin clinicalfields asa goodbiomaterial This essayis tomake briefments onNitinol alloy s presentdevelopment its materialcharacteristics medical basicresearches and applicationsin cerebral interventional devices Nitinol alloy shape memoryeffect superelasticity cerebralinterventionaldevices NitinolAlloy s Applicationsin CerebralInterventional Devices镍钛合金材料在脑血管介入器械中的应用1671 7104 xx 06 0433 06xx 08 06作者简介赵振心 1977 微创医疗器械 上海 有限公司 项目 主管 工程师 硕士 研究方向生物医学材料及镍钛合金血管支架 刘道志 博士 教授 微创医疗器械 上海 有限公司副总裁 中国医疗器械杂志Chinese Journalof MedicalInstrumentationxx年31卷第6期综合评述434 奥氏体相 Aus tenite 较高温度结构状态 奥氏体转变终了温度Af 较高强度 不易形变 形变在马氏体状态下进行 加热到奥氏体状态 可恢复 到原来的形状 应变不要高于8 2 超弹性 Superelasticity 形变在奥氏体状态 Austenite 较高温度 Af 下进行 当应力撤除时 材料恢复至原来的形状 超弹性应变范围一般 8 从0 5 至8 的应变范围内 应力基 本保持恒定 3 使用温度的影响 一种材料同时兼有形状记忆效应和超弹性两 种 品质 使用温度影响着镍钛合金的形状记忆效应和超弹性 在高于相变点 Af 的一定的温度范围内 材料保持超弹性 4 耐腐蚀性能 形成二氧化钛 TiO2 保护层 耐腐蚀能力优于31 6L不锈钢 2 镍钛合金和316L不锈钢具有相当的镍 Ni 溶解能 力 体外实验测量 In Vitro 镍钛合金的溶解量13 05 g day 而人体正常摄入量200to30 0 g day 镍钛合金具有比316L不锈钢更好的自修复能力 电位腐 蚀 镍钛合金与贵金属铂 Pt 铂铱 PtIr 金钯 AuPd 合金等 连接测量的腐蚀电流值要比与316L不锈钢 钛 Ti 和钽 Ta 等 连接测量的腐蚀电流值高一个数量级 3 5 生物力学相容性传统用于制造介入医疗器械的材料 如不锈钢 钛和钴铬合金等 其与人体组织生物力学相容性比较差 顺应性 很有限 应变率在1 左右 并且随着外力的作用明显呈线性增加或 减少 相比之下 人体组织 Natural materials 如毛发 Hair 骨骼 Bone 和肌腱 Tendon 能够 达到约10 的应变率 并且其应变率与外力呈非线性关系 当导致 其发生形变的外力消失后 其形变能被很小的应力所复原 4 人体组织负荷 非负荷曲线所围成的环具有明显的滞后性 如图4所 示 镍钛合金也有着相似的性能 3镍钛合金材料的医学基础研究镍钛合金作为制备介入医疗器械的材 料 主要应用于生物体内 不仅要满足力学性能的可靠性 还必须 满足化学 生物学 生化学的可靠性 即是否与生物体相容 是否 会引起毒性反应 以及致图1a形状记忆效应Fig 1a Shape memoryeffect图1b原子模式图Fig 1b Schematic representationof theatoms motions图2a应力应变图Fig 2a Schematic stress strain curveof surperelasticNitinol alloy图2b原子模式图Fig 2b Schematic representationof theatoms motions图3温度对镍钛合金的影响Fig 3 Influence oftemperature onNitinol alloy图4镍钛合金与人体组织的变形特点Fig 4 Schematic stress strain curvesin aparison betweenNitinol alloyand naturalmaterials中国医疗器械杂志Chinese Journalof MedicalInstrumentationxx年31卷第6期综合评述435畸 致癌 抗 血栓性 抗原性等 自20世纪70年代开始 国内外的研究人员对医用镍钛合金进行了大 量的医学基础研究 结果表明镍钛合金具有良好的生物相容性 而 且在各种生理溶液或介质中具有良好的耐腐蚀性 用其制成的人工 器具植入人体后 未发现有排异性反应或出现炎症 测得镍钛合金全 部达到人体植入物生物学评价标准 QNB0030 1998 的要求 即无细胞毒性 无致敏 无致癌性 溶血性为0 13 这些基础医学试验对镍钛合金的临床应用十分重要 提供了可靠和 可行的重要依据 同时镍钛合金具有优良的耐腐蚀性 高抗疲劳性 良好的核磁共振 MRI 兼容性 5 超弹性且弹性模量与人体骨骼相近 因此是医 学领域一种理想的生物工程材料 可以广泛地应用于口腔 骨科 神经外科 心血管科 胸外科 肝胆科 泌尿科及妇科等 6 随着介入医学的发展 涉及的医学领域更广 它的应用前景十分看 好 4介入器械常用的镍钛合金材料镍钛合金根据需要可以加工成棒材 丝材 板材 带材 管材 7 制备介入医疗器械时 用的最多的镍钛原材料是丝材和管材 由于镍钛材料的冶炼与机械加工难度要比不锈钢材料高得多 所以 价格也很昂贵 现具体介绍一下丝材与管材这两种镍钛合金产品 1 镍钛丝材 Nitinol wire 镍钛丝材的加工工艺已经相当成熟 丝材的质量也比较高 丝材最小的规格可以做到0 013mm 介入器械常用的规格是0 05mm到 1 0mm的丝材 丝材的表面状态可以分为黑色氧化态 轻微氧化态 酸洗态 抛光 态 丝材的热处理状态可以分为拉拔态 校直态 定型态 7 镍钛丝材的主要生产厂商很多 国外有美国的Fortwayne公司和Memr y公司 德国的Memory Metalle公司等 国内有北京有研亿金新材料有限公司和江阴法尔胜 佩尔有限公司等 经过多年努力 国内目前基本能制备各种直径规格的丝材 但由于 受到原材料冶炼水平等因素的制约 丝材的质量一直没有得到质的 提高 镍钛丝材目前主要应用于导丝 圈套器 滤器 大动脉覆膜支架 先天性心脏病堵闭器和非血管支架等介入医疗器械 8 2 镍钛管材 Nitinol tubing 因为镍钛合金具有很高的加工硬化速度 所以管材的制备工 艺相当复杂 管材的规格有外径0 125mm到15 0mm 壁厚 0 05mm 管材的表面状态也可以分为黑色氧化态 轻微氧化态 酸洗态 抛 光态 管材的内表面处理比较困难 一般都带有黑色氧化皮 有特殊要求 也可以去处氧化皮 但内表面质量仍旧不会很高 这方面需要进一步的工艺改进 应用镍钛管材的介入器械一般都是由精密激光雕刻而成 所以对成 品镍钛管的加工精度要求很高 国内目前暂时还没有能够提供给介入器械使用的镍钛管生产供应商 国外提供镍钛管材的公司有美国的NDC公司 SMA公司以及法国的Min itubes公司等 镍钛管材目前主要应用于血管支架 血管覆膜支架 远端保护伞 滤器等介入医疗器械 8 5镍钛合金在脑血管介入器械的应用脑血管介入器械大多都是在冠脉 介入和外周介入器械的基础上发展而来 但还是根据脑血管病变的 特点和要求做了大胆和独创的改进 近阶段由于材料和加工技术的不断进步 新型脑血管介入器械不断 涌现 其中特别是对于镍钛材料的应用和结构设计 简直到了炉火 纯青的地步 下面笔者就目前临床表现比较抢眼的脑血管介入器械产品 作重点 介绍 1 颈动脉支架 Carotid stent 主要用于治疗颈动脉血管的狭窄 预防脑中风 产品采用激光切割镍钛管材制成 属于自扩张支架 支架事先处理到需要的尺寸 然后压握到输送鞘管内 5 6F 约1 67 2mm 由于材料具有优异的超弹性 支架在很小的鞘管内不会发生 塑性变形 输送鞘管到达颈动脉狭窄部位后 后撤鞘管释放支架 支架自行恢 复其形状 同图5a支架被压握在输送鞘管内Fig 5a Nitinol stentpressed inthe delivery catheter图5b支架释放时自动恢复形状Fig 5b Self expanding Nitinolstent from the deliverycatheter中国医疗器械杂志Chinese Journalof MedicalInstrumentationxx年31卷第6期综合评述436时把狭窄的部 位撑开 见图5和图6 该支架的优点有支架的短缩率小 释放精确性高 支架具有良好的 支撑强度 支架贴壁性好 能与血管自然解剖形态一致 同时减少 了血栓形成的风险 根据颈总动脉和颈内动脉的解剖结构 还设计了新型的锥形支架 xx年颈动脉支架被评为影响人类健康产业的十大重大医疗器械技术 之一 是目前血管介入器械中增长最快的产品 目前临床使用的有美国Cordis公司的Prescise颈动脉支架 Abbott 公司的Aulink支架和Xact支架 国内有上海微创公司的TAURUS颈动 脉支架等 2 远端保护器 Embolic protection device 主要用于在颈动脉支架介入手术 CAS 中 在病变远端血 管 颅内颈内动脉 收集斑块 防止远端脑血管栓塞 见图7 产品采用镍钛丝材编织或者激光切割镍钛微管材制成骨架 定型成 规定尺寸的各种特殊伞状 然后在上面覆上高分子薄膜 再打上100 200微米的孔 固定在导丝上 Ev3公司镍钛丝编织的Spider保护器是全部由镍钛丝编制而成 无需 覆膜 见图8 产品预装于微输送鞘管 2 5 4F 约0 83 1 33mm 内 到达远端血管后 后撤鞘管后能自动恢复伞状 能有 效地捕获支架介入手术过程中脱落的血栓与动脉粥样斑块 从而大 大增加了颈动脉支架术的安全性和减少了术后并发症的发生机率 目前临床上常用的有美国Abbott公司的Au保护器和EmboShield保护 器 Cordis公司的Angioguard保护器 Boston公司的Filterwire保 护器 国内有上海微创公司激光切割的Aether远端保护器 图9 等 3 脑动脉瘤支架 Cerebral aneurysmstent 主要配合弹簧圈用于脑动脉瘤的治疗 特别是对宽 颈动脉瘤等复杂病变的治疗 9 脑动脉瘤支架一般都是自扩张镍钛支架 支架释放在脑动脉瘤的颈 口 弹簧圈通过其网孔解脱在瘤腔内 支架对弹簧圈起支撑作用 防止弹簧圈从瘤腔内脱落 见图10 目前临床使用的有三种支架 分别是美国Boston公司Neuroform支架 10 Cordis公司的Enterprise支架 11 和法国BALT公司的LEO 支架 12 其中Neuroform支架为开放单元设计 Enterprise支架和LEO支架是 闭合单元设计 Neuroform支架由激光切割镍钛细管而成 热处理定形成需要的直径 尺寸 对支架结构进行了特殊设计 柔顺性很好 这样能使支架顺利到达 目标血管 支架径向支撑力小 非常柔软 对血管壁的刺激很小 支架两端带有4个铂金Mark 帮助支架在释放中准确定位 支架可以压握在内径0 8mm左右的鞘管图6a颈动脉严重狭窄图6b在颈 动脉内植入保护伞图6c植入Taurus 8X40支架图6d颈动脉狭窄撑开 图6颈动脉支架术 CAS 手术过程Fig 6a Blocked carotidartery beforestent implantationFig 6b Implantation of the embolicprotection deviceFig 6c Implantation ofTaurus stent 8x40Fig 6d Opened carotidartery afterstent implantation图7保护伞配合颈动脉支架治疗颈动脉狭窄Fig 7 An embolicprotection deviceand thecarotid stentfor carotidstenosis therapy图8Ev3公司的Spider远端保护器Fig 8 Spider embolicprotection deviceof Ev3图9上海微创的Aether远端保护器Fig 9 Aether embolicprotectiondeviceof Microport Shanghai 图10Neuroform支架配合弹簧圈治疗脑动脉瘤F ig 10 Neuroform stentand coilsfor cerebralaneurysm therapyab cdFig 6 The operationprocess ofcarotid angioplastyand stenting CAS 中国医疗器械杂志Chinese Journalof MedicalInstrumentationxx年31卷第6期综合评述437内 输送系统 为2 8F 约0 93mm 在植入宽颈动脉瘤口后 网孔尺寸在2F 0 67mm 左右 见图13 可以让弹簧圈的输送微导管从网孔通过 Enterprise支架也是由激光切割镍钛细管而成 但其设计与Neurofo rm支架区别很大 支架两端处理成特殊的锥形翘起 并且端部也加了4个显影点 如图 14所示 支架与内径不小于0 021英寸 约0 53mm 的微导管兼容 在释放70 时 仍可以回收重新放置 LEO支架由单根镍钛微丝编织而成 热处理定形成需要的直径尺寸 其中编有2根铂金丝 帮助支架在释放中显影定位 见图15 支架的介入治疗过程和工作原理与Neuroform支架类似 支架的网孔尺寸为2 1 5F 与支架的直径尺寸有关 在释放90 时 仍可以回收重新放置 LEO支架的径向支撑力明显要高于Neuroform支架 柔顺性较好 见 图16 但LEO的轴向短缩率比较大 20 图17 说明了LEO支架配合弹簧圈治疗脑动脉的过程 并取得了较好 的治疗效果 13 4 栓塞弹簧圈 Embolic coils 主要用于治疗脑动脉瘤等病变 手术通过把弹簧圈解脱在脑动脉瘤腔内 从而在腔内造成血栓 达 到栓塞动脉瘤的目的 为了增加弹簧圈的栓塞效果 Ev3公司的图11Neuroform支架系统示 意图Fig 11 A generalview ofthe Neuroform stent system图12Neuroform支架的释放Fig 12 Neuroform stentfromthedeliverycatheter图13Neuroform支架的网孔设计Fig 13 The designview ofNeuroformstent图14Enterprise支架示意图Fig 14 A generalview ofEnterprise stent图15LEO支架示意图Fig 15 A generalview ofthe LEO stent图16LEO弯曲180 Fig 16 LEO stentunder conditionsof its180 bendingLEO支架微导管植入弹簧圈动脉瘤闭塞图17a微导管 通过LEO支架网孔 进入宽颈动脉瘤腔图17b通过支架网孔植入弹簧 圈图17c动脉瘤全部闭塞图17LEO支架和弹簧圈治疗脑动脉瘤Fig 17a Prowler microcatherin placewithin acavernous aneurysmthrough theinterstices ofthe stentFig 17b Coiling ofthe aneurysmacross thestentFig 17c Total exclusionoftheaneurysm Fig 17 LEOstentand coilsfor brainaneurysm therapy图18Tetris TS弹簧圈示意图Fig 18 A generalview ofTetris TS coilsab c中国医疗器械杂志Chinese Journalof MedicalInstrumentationxx年31卷第6期综合评述438Tetris TS弹簧 圈采用镍钛合金芯技术 在白金弹簧圈内加入已预定形的镍钛细丝 作为内芯 见图18 从而可使弹簧圈更加耐受血流的冲击 降低 再治疗的几率 对各个产品进行了1575万次循环周期试验 对弹簧圈进行6个月的疲 劳测试 其中Tetris的变形率最低 镍钛合金内芯技术起了关键的 作用 5 治疗脑动脉狭窄的支架 Brain stentfor artery stenosis 现在治疗脑动脉狭窄的支架有球扩支架和自扩张支架两种 美国Boston公司的Wingspan支架是目前临床使用的唯一的自扩张支 架 采用3 5F 约1 17mm 同轴输送系统 同时配有Gateway球囊导管 用于预扩狭窄病变 见图19 14 支架也是采用激光切割镍钛细管而成 结构采用与Neuroform支架完 全类似的设计 只是在支架的径向支撑力要比Neuroform支架大许多 该支架的优点有支架的柔顺性与贴壁性很好 完全能够顺应不同形 态 直形 锥形和弯曲 的脑动脉血管 避免球扩支架对血管形态 的破坏 对血管壁的刺激也比球扩支架要小 所以临床效果较为理 想 6结语镍钛合金作为一种新型的功能材料 研究人员对其各种物理性 能 化学性能和生物相容性进行了广泛而深入的研究 近年来 镍钛合金材料在脑血管介入医疗器械中扮演着越来越重要 的角色 并且已经取得令人瞩目的成就 如何充分发挥想像力来更巧妙地利用镍钛材料特殊的性能 设计出 更为精细的脑血管介入器械 已经成为研究人员目前研发的重点任 务之一 参考文献 1 赵连城等 合金的形状记忆效应与超弹性 北京 国防工 业出版社 xx 2 O Cisse O Savadogo M Wu et al Effect ofsurface treatmentof NiTialloy onits corrosionbehavior inHanks solution J Biomed Mater Res xx 3 R Venugopalan C Trepanier Corrosion innitinol SMST 2000proceedings 261 270 4 Frank J Criado Endvascular Intervention Basic Conceptsand Techniques Futura PublishingCompany 1999 5 赵振心 刘道志等 血管支架材料及临 床研究进展 中国医疗器械杂志 xx 29 6 391 395 6 T Duerig A Pelton D Stockel An Overviewof Nitinol Medical Applications Materials Scienceand Engineering A273 275 1999 149 160 7 郑玉峰等 生物医用镍钛合金 北京 科学出版社 xx 8 Dieter Stockel NitinolMedicalDevices andImplants Min InvasTher Allied Tech