从受体作用机制看左洛复的临床应用

从受体作用机制看 左洛复 的临床应用,人们对受体机制的关注源自对攻克抑郁症的渴望,近年来，基因、分子、细胞、影像等实验证据表明，抑郁症可能是和某些因素密切相关的反复发作的 慢性脑疾病 其主要临床症状涉及情绪、认知等众多高级脑功能随着抑郁症神经生物学研究的深入，其很有可能将成为揭示“抑郁大脑”的重要途径，为抑郁症的预防与治疗提供新思路和新途径,抑郁,脑疾病,毛榕榕等， 2009年，第31卷，第03期：148-152,抑郁症的单胺假说,单胺假说认为大脑中单胺类神经递质水平低下可诱发抑郁症。目前临床使用最多的就是基于单胺假说的抗抑郁药，这些抗抑郁药通过抑制突触外单胺类递质的重吸收或抑制它们的降解来提高突触外单胺类递质的浓度达到抗抑郁的效果,毛榕榕等， 2009年，第31卷，第03期：148-152Stephen M.Stahl. Antidepressants，8,正常状态-无抑郁,单胺类神经递质缺乏诱发抑郁,NE,DA,5-HT,5-HT:5-羟色胺 DA:多巴胺 NE：去甲肾上腺素,抑郁症症状或症候群与单胺假说中各神经递质的联系,DA功能障碍,NE功能障碍,5HT功能障碍,NE功能障碍,NE,NE,5HT,DA,正向作用减少,负面作用增加,抑郁情绪、沮丧、缺乏兴趣热情、警觉性下降、缺乏自信,罪恶感、恐惧焦虑、敌意、易怒、孤独感,情绪正常,抑郁包括一系列相关情感症状，当DA与NE功能障碍时(左半部分)正向作用降低，当5-HT与NE功能障碍时(右半部分)负面作用增加,Stephen M.Stahl. Antidepressants，34,目前治疗抑郁症的主要药物,沈渔邨.精神病学第5版, 人民卫生出版社. 2009,34,国内外指南推荐SSRIs作为抑郁症治疗的最佳用药,根据国内外抑郁障碍药物治疗原则，急性期推荐使用新型抗抑郁药，SSRIs(选择性5-HT再摄取抑制剂)、SNRIs(5-HT及NE再摄取抑制剂)NaSSAs(NE能和特异性5-HT能抗抑郁药等),APA推荐多数患者最佳选择的药物：SSRIs、地昔帕明、去甲替林、丁氨苯丙酮和文拉法辛其中，SSRIs类药物包括西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和左洛复,APA Practice Guidelines美国精神病学会实践指南,沈渔邨.精神病学第5版, 人民卫生出版社. 2009,34,SSRIs类药物的神经生物学共性,之所以称之为5-羟色胺再摄取抑制剂，是因为其在突触间隙选择性抑制了5-羟色胺的再摄取。5-羟色胺通过神经细胞膜(如： 5-羟色胺转运体)再摄取被阻断，突触间的5-羟色胺增加。,SRI,Kasper S，et al. 选择性五羟色胺再摄取抑制剂的过去，现在，未来：8-11,SSRIs类药物的其他神经生物学特性,DRI,M-ACH,NOS,CYP2D6,CYP3A4,1A2,SRI,5HT2C,NRI,SSRI:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SRI:5-羟色胺再摄取抑制受体:sigma受体DRI:多巴胺再摄取抑制NOS:一氧化氮合酶5-HT2c :5-羟色胺2c受体NRI:去甲肾上腺素再摄取抑制m-Ach受体:抗胆碱能受体(毒蕈碱受体)CYP:细胞色素P450混合功能氧化酶,SSRIs,Stephen M.Stahl. Antidepressants，47,常用SSRIs的受体特点,氟伏沙明,帕罗西汀,西酞普兰,左洛复,氟西汀,艾司西酞普兰,DRI,M-ACH,NOS,CYP2D6,CYP3A4,1A2,SRI,5HT2C,NRI,SRI,NRI,SRI,SRI,SRI-S,SRI,CYP3A4,SRI-R,CYP2D6,H1,Stephen M.Stahl. Antidepressants，56,CYP2D6,左洛复临床上广泛应用的SSRIs类药物,左洛复有效控制与5-羟色胺相关的症状或症候群,DRI,SRI,左洛复,Bolden-Watson C, et al .Life Sci. 1993(52)12: 1023-1029.,左洛复 可显著改善患者抑郁症状,Lwe B,etal.Journal of Affective Disorders. 2005(87)2-3:271-279,与基线相比，P值均0.001,PHQ-9,CGI-S,PHQ-9：患者抑郁量表健康调查问卷CGI-S ：临床疗效总评量表，病情严重程度分量表,有效：PHQ-9量表减少至少5分或CGI-I评分2；临床痊愈：PHQ-9量表5分,基线到末次随访的量表评分值,PHQ-9评定为有效,CGI-I评定为有效,临床痊愈,患者比例(%),左洛复组50-200mg/d治疗12周患者抑郁症状明显改善(N=1788),基线,随访,左洛复有效治疗重度抑郁和焦虑性抑郁,CGI-I有效率,CGI-I临床痊愈率,P=0.03,P=0.035,有效：HAM-D-17减分率50%或临床总体印象改善量表(CGI-I)评分2临床痊愈：HAM-D-17总分7或CGI-I评分=1,患者比例(%),氟西汀组(20-60mg/d),Feiger AD ,et al. Int Clin Psychopharmacol.2003(18)4:203210,左洛复组(50-150mg/d),左洛复治疗重度抑郁优于氟西汀,左洛复有效治疗焦虑性抑郁,n=239,有效率,痊愈率,n=199,痊愈率：CGI=1,n=50,n=65,患者比例(%),Fava M, et al. J Affect Disord. 2000(59)2:119-126.,左洛复可有效改善抑郁相关的焦虑和躯体化症状,平均剂量左洛复 ：104mg/d 帕罗西汀：36mg/d,HAM-D17：汉密尔顿抑郁量表,25,20,15,10,5,0,左洛复可同时改善抑郁、焦虑和躯体化症状评分,左洛复有效治疗强迫症,Bogetto F,et al. European Neuropsychopharmacology2002(12)3:181186,相较于基线的Y-BOCS平均变化,治疗时间(周),* 与快速滴定组相比,p=0.004# 与快速滴定组相比,p=0.008,快速滴定组：5天内滴定至150mg/d (n=14)缓慢滴定组：15天内滴定至150mg/d (n=13),Y-BOCS ：Yale-Brown 强迫量表,*,#,左洛复组的平均Y-BOCS总分均值显著减少，且快速滴定组起效更快,左洛复有效治疗惊恐障碍,P=0.02,有效,无效,有效：CGI-I临床整体印象-改善评分为1或2,终点时惊恐障碍患者的有效率,Sheikh JI,et al. International Clinical Psychopharmacology 2000 (6)15:335-342,左洛复治疗惊恐障碍患者有效率显著优于安慰剂,安慰剂组(n=37),左洛复组(n=115),左洛复组剂量调整：50 、100 、 200 mg/d,惊恐障碍,左洛复对5-HT再摄取的抑制能力强,IC50 值越小，对5-HT的再摄取抑制能力越强,IC50 值（nm)*,Hyttel J, et al.Int Clin Psychopharmacol 1994(9 suppl 3):19-26,* : IC50 值（nm)：半数抑制浓度,药理学参数尽管不能完全等同于临床疗效，但大体上可以反映疗效,左洛复,帕罗西汀,氟伏沙明,西酞普兰,氟西汀,左洛复有效控制与DA相关的症状或症候群,拮抗5-HT引起的催乳素水平升高,左洛复对DA再摄取具有抑制作用,Bolden-Watson C, et al .Life Sci. 1993(52)12: 1023-1029.,左洛复对DA的再摄取具有抑制作用1.2,1. Hyttel J, et al.Int Clin Psychopharmacol 1994(9suppl 3):19-26 2. Gordon C, et al. Psychopharmacology (Berl)1998(137)2:201-2023. 黄文 国外医学精神病学分册 第28卷 第4期 249-2524. Schmitt JA，et al. Journal of Psychopharmacology .2002(16)3:207-214,增加突触间隙多巴胺水平可以改善认知功能3不影响正常注意力4拮抗5-HT引起的催乳素水平升高2,左洛复有效改善老年抑郁患者认知功能,Newhouse PA, et al. J Clin Psychiatry. 2000(61)8: 559-568,数字替代试验#中患者相较于基线正确计数的变化,# 数字符号替换试验：包含视觉跟踪、编码和运动能力评分研究，用于测试认知功能水平,相较于基线的平均变化,P=0.019,P=0.037,左洛复是唯一对警觉性操作没有损害的SSRIs,Schmitt JA,et al.J Psychopharmacol. 2002(16)3: 207-214 Riedel, et al. J Psychopharmacol. 2005(19)1: 12-20,治疗时间(天),*P0.05, vs 安慰剂,*P0.01, vs 安慰剂,治疗时间(天),0,7,14,16,18,20,22,24,26,*,*,帕罗西汀组,左洛复组,安慰剂组,Mackworth 钟表试验的正确反应计数,17,19,21,23,25,1,8,15,安慰剂组,左洛复组,西酞普兰组,*,Mackworth 钟表试验的正确反应计数,*,*,与服用安慰剂相比，帕罗西汀会减少参与者的正确应答数，而左洛复则不会产生明显影响1,与服用安慰剂相比，西酞普兰会减少参与者的正确应答数，而左洛复则不会产生明显影响2,左洛复是唯一对催乳素水平无影响的SSRIs,Gordon C, et al. Psychopharmacology (Berl)1998(137)2:201-202,左洛复对男性或女性的催乳素水平均无影响,时间(分钟),血浆催乳素水平(mlU/l),左洛复组服药前 左洛复组50mg服药一周 左洛复组50mg服药三周,不影响体重 不影响性功能 不影响月经 不产生骨质疏松,左洛复对DA再摄取的抑制能力强,IC50 值（nm)*,* : IC50 值（nm)：半数抑制浓度,药理学参数尽管不能完全等同于临床疗效，但大体上可以反映疗效。,左洛复,IC50 值越小，对DA的再摄取抑制能力越强,帕罗西汀,氟伏沙明,西酞普兰,氟西汀,Hyttel J, et al.Int Clin Psychopharmacol 1994(9suppl 3):19-26,左洛复有效控制-1受体相关的症状或症候群,左洛复对-1受体具有亲和力，对-1受体的亲和作用与以下方面相关：,1. Stahl SM,，et al . CNS Spectr. 2005(10)4:319-3232. Hayashi T，et al . Psychiatric Times . 2005.(22)113. Hiramatsu M， et al . Brain Research.2005 .1057 :72-80,左洛复,左洛复治疗妄想型抑郁症疗效优于帕罗西汀,Zanardi R,et al. Am J Psychiatry.1996(153)12:1631-1633,有效率（%）,P0.003a,伴有精神症状的所有抑郁症患者,P0.01a,伴有精神症状的单相抑郁症患者,有效=HAM-D8 及 妄想体验值=0,对符合DSM-R*诊断标准的46例伴有精神症状的抑郁症患者进行的为期6周的随机，双盲，对照研究,a：ITT分析：是指意向性分析，是所有经随机化入组，至少服用过一次研究药物的人群，并至少又一次疗效评估的人。*：美国精神病学会制定的诊断与统计手册：精神障碍第三版的补充版。,左洛复可提高记忆，改善认知功能,左洛复治疗7天和14天后，言语流畅性测验成绩（正确单词数名）均显著性提高，改善记忆功能。,Schmitt JA ,et al.J Psychopharmacol. 2001 (15)3:173-9.,*P 0.05 与安慰剂比较,左洛复,安慰剂,帕罗西汀,*,n=24,*,基线值,治疗7天,治疗14天,左洛复与Sigma1受体有较高的亲和力,Narita N ,et al .Eur J Pharmacol. 1996 (307)1:117-9,Ki值反应受体亲和力，Ki 值越低，亲和力越强,左洛复与Sigma-1受体具有独特的高亲和力，与疗效相关,左洛复,帕罗西汀,氟伏沙明,西酞普兰,氟西汀,对Sigma1受体的Ki值(nm),受体是不是越多越好？,帕罗西汀,M-ACH,NOS,NRI,SRI,喻东山，高振忠，精神科合理用药手册2005，8:4-5 20-23 26-27 218-219周泉生，阮长耿. 一氧化氮及其合成酶异常与疾病J.生理科学发展史.1995(26) 2:169-171侯沂，舒良. 现代精神病学诊疗手册.1995.(9)1:277沈渔邨 精神病学 北京医科大学出版社 2002年9月第1版 p265彦方 李舜伟 新编临床精神药理学 中国协和医科大学出版社 1998年7月第1版p89杨世杰 全国高等医药教材建设研究会规划教材 药理学 2001年8月第1版 p27,CYP2D6,帕罗西汀相关受体导致相关不良反应,震颤,射精障碍,性高潮障碍,排尿困难,心悸,便秘,性欲下降,Aberg-Wistedt A ，et al. J Clin Psychopharmacol.2000(20)6:645-52,一项为期6个月随机开放研究，左洛复与帕罗西汀治疗抑郁症，结果显示帕罗西汀各项不良反应发生率均高于左洛复,不良反应发生率(%),左洛复,帕罗西汀,组50-150mg/d(n=176),组20-40mg/d(n=177),*P 0.05,*P 0.01,P 0.1,*,*,*,受体是不是越少越好？,艾司西酞普兰,SRI,喻东山，高振忠，精神科合理用药手册2005，8:4-5 20-23 26-27 218-219,艾司西酞普兰的药物相互作用堪忧,草酸艾司西酞普兰说明书,艾司西酞普兰易发生药物相互作用，归咎于CYP2C19为主要代谢酶,CYP2C19*17增加艾司西酞普兰治疗失败的风险,纯合子CYP2C19*17患者的艾司西酞普兰血清浓度最低,CYP2C19*17/*17,艾司西酞普兰血清浓度(nM/mg/d),CYP2C19*1/*17,CYP2C19*1/*1,CYP2C19*17/def,CYP2C19*1/def,CYP2C19def/def, ,P值均为与CYP2C19*1/*1亚组的比较：P0.01, P=0.13, P=0.072， P 0.001,Rudberg I , et al. Clin Pharmacol Ther. 2008(83)2: 322-7,CYP2C19为艾司西酞普兰主要代谢酶, 无或极小的影响 (150%) *该抗抑郁药与经此CYP酶代谢的药物合用时，增加后者血浆浓度水平的百分比,美国门诊抑郁诊治指南第二版中对于抗抑郁药对P450酶影响的比较,Second Edition: Outpatient Management of Depression: A Guide for the Primary-Care Practitioner,SSRIs药物中左洛复对P450酶的影响小，不影响合并用药,小结,人们对受体机制的关注，为抑郁症的预防与治疗提供新思路和新途径抑郁症的单胺假说指出，大脑中单胺类神经递质水平低下可诱发抑郁症抑郁症症状或症候群与单胺假说中5-HT、DA、NE等各神经递质相关目前治疗抑郁症的主要药物中，国内外指南推荐SSRIs作为抑郁症治疗的最佳用药SSRIs类药物的神经生物学共性，在突触间隙选择性抑制了5-羟色胺的再摄取及其包括更多临床价值的受体/泵左洛复临床上广泛应用的SSRIs类药物左洛复有效控制与5-羟色胺相关的症状或症候群,对5-HT再摄取的抑制能力强左洛复有效控制与DA相关的症状或症候群, 对DA再摄取的抑制能力强左洛复