zrl运动神经元病

运动神经元病的诊断与治疗,青岛大学附属医院神经内科 赵仁亮,牛津大学神经病学家W Bryan Matthews认为运动神经元病独具挑战性“对于临床医师来说，在神经病学的专业实践方面最好的考验，不是能熟记运动神经元病的疑似症状的能力，而是能否继续支持诊断运动神经元病的病例，并且使患者和家属保持合理地积极的心态”,运动神经元病（MND）是不可逆的神经系统退行性疾病对于神经科医生来说，确诊比较慎重，由此带来沉重的后果，会忽略疑似的病例MND没有临床确诊的试验，临床工作中可以发现一些对疾病诊断具有提示价值的症状 ，如进行性单纯运动功能障碍的前提下出现频繁的肌束颤动，舌肌萎缩，骨间肌萎缩，颈肌无力，情绪变化，认知行为损害MND临床表现各异，存在不典型的变异类型。缺乏对处理这些变异的信心，或者过于强调典型临床表现，都有可能导致MND诊断的延误，并使病情恶化，从而阻碍了及时地制定护理计划，而这对于最大程度提升MND患者的生活质量是至关重要的,什么是运动神经元病?,是一种比较少见、症状进行性进展、目前尚不能治愈的神经系统变性疾病1874年由夏寇特医生首次报告,临床上表现为上下运动神经元不同组合的体征发病率1.5/10万，患病率4-6/10万。男女比例3：2（有些资料中为2：1）起病年龄平均55岁，病程通常3-5年。平均存活3.5年，5年后20%存活,Overview of Events in the pathogenesis of ALS,Interference with normal proteasomal or autophagic protein degradation is caused by mutations in SOD1, VCP, UBQLN2, CHMP2B.ALS as a proteinopathy,Disturbance of normal RNA processing, which yields erroneously assembled proteins and toxic RNA species, is caused by mutations in C9ORF72,TARDBP, andFUS ALS as an RNopathy,Through both gain- and lossoffunction mechanisms, these primary pathogenic changes result in progressive cellular failure that is characterized by protein clumping, aggregate formation, endoplasmic reticulum (ER) stress and Golgi and mitochondrial failure.,ALS发病机制,Mol Neurodegener.2013 ;8:28.,临床特点,隐袭起病，渐进性加重上下运动神经元受累的表现（其中下运动神经元受损又分延髓段、颈段、胸段和腰段）没有感觉障碍（可有感觉主诉）,LMN肌无力肌萎缩肌束颤动电生理,UMN 腱反射亢进 肌张力增高 锥体束征,运动神经元疾病（MNDs）分类,按临床类型分为：肌萎缩侧索硬化(ALS)进行性(脊)肌萎缩(PMA)原发性侧索硬化(PLS)进行性延髓(球)麻痹(PBP)上述在美国统称为ALS，英国则习惯用MND,临床表现,主要临床表现肢体起病的ALS：肢体的UMN和LMN共存原发性侧索硬化（PLS）：纯UMN受累进行性脊肌萎缩（PMA）：LMN受累球部起病的ALS：发病时言语和吞咽困难，病程后期出现肢体受累,临床表现,ALS的临床核心是脑干和脊髓多个节段的UMN和LMN受累球部起病者占25%肢体起病者占70%呼吸受累起病者占5%以后逐渐发展到其他部位不典型起病模式体重减低不伴肌无力的肌束震颤情绪不稳额颞叶性认知障碍,肢体UMN受累：痉挛、肌无力和腱反射亢进肢体LMN受累：肌束震颤、萎缩和肌无力球部UMN受累：构音障碍，通常缓慢、费力、发音不清，带有鼻音；咽反射和下颌反射亢进球部LMN受累：舌肌萎缩，无力和 肌束震颤；构音障碍，常有鼻音，沙哑；咳嗽无力；吞咽困难,临床表现,疲劳和运动能力下降是常见症状大多数患者有吞咽困难，导致体重下降和营养不良，预后差大多数患者晚期呼吸困难，导致用力后呼吸困难、端坐呼吸、通气不足导致高碳酸血症和清晨头痛，休息时有呼吸困难者容易死亡，肺炎通常促发呼吸衰竭ALS 为进展性疾病：50%发病后30个月死亡；20%存活5-10年生存期短者：发病时年龄大、早期呼吸肌受累和球部起病存活期长者：发病时年龄小、肢体受累首发预后好的亚型连枷臂综合征、进行性脊肌萎缩、纯球麻痹型（通常65岁以上女性，口咽部肌肉局限性受累，UMN受累为主）和原发性侧索硬化,临床表现,临床诊断,病史特点：病程、年龄、家族史、 既往史临床体征：脊髓和脑干颅神经运动核上下运动神经元损害的依据电生理：下运动神经元急慢性损害的依据脊髓和脑干MRI：排除相关疾病实验室指标筛查等,排除性诊断！,临床诊断,无ALS特异性诊断检查，主要通过临床判断同一区域UMN和LMN体征同时存在，以及进展累及其他区域El Escorial诊断标准采用UMN和LMN体征确定诊断可靠性水平，临床试验通常纳入确诊的和很可能的ALSEl Escorial诊断标准过于严格，敏感性差，尤其是在ALS早期患者可能获益于治疗时，其被修订有助于早期诊断和开展临床试验,诊断标准（世界神经病学联盟诊断ALS的EI Escorial诊断标准修订版 ）,诊断ALS需要有：临床、电生理或神经病理学检查有LMN（下运动神经元）变性的征象临床检查有UMN（上运动神经元）变性的征象1个或多个病变区域内，症状或体征呈进行性发展（病史或检查）通过影像学、电生理或病理等检查排除能够导致上下运动神经元受累的其他疾病,ALS临床诊断中肯定性水平和特征性表现,四个节段：脑干（球部颅神经运动神经元）以及颈段、胸段和腰骶段（前角运动神经元）临床确诊：3个区域的UMN+LMN体征临床拟诊：至少2个区域的UMN+LMN体征，且UMN位于LMN损害的之上临床拟诊-实验室支持：只有1个区域的UMN+LMN体征；或1个区域的UMN体征+至少2个肢体的EMG检查显示LMN损害；通过神经影象或临床及实验室方法排除其它疾病,ALS不应有下列症状和体征,感觉障碍体征明显括约肌功能障碍视觉和眼肌运动障碍自主神经功能障碍锥体外系疾病的症状和体征Alzheimer病的症状和体征可由其他疾病解释的类ALS综合征症状和体征,鉴别诊断,脊髓型颈椎病脊髓空洞症/后颅窝占位多灶性运动神经病慢性近端脊肌萎缩症（SMA）肯尼迪病（Kennedy病，X-连锁脊髓球部肌萎缩）运动轴索性周围神经病副瘤性运动神经元病青年良性远端手肌萎缩症（平山病）脊髓灰质炎后综合征其他（如臂丛神经炎）良性肌束震颤,OTHER CAUSES OF PROGRESSIVEMOTOR-ONLY WEAKNESS,MYTHS AND LEGENDS,KEY POINTS IN DIAGNOSIS OF MND,运动神经元病与认知障碍,25,对ALS的认识的提升很大程度上基于遗传学进展,至少17个已知基因存在孟德尔遗传变异，这些基因在70%的家族性患者中都可以观察到，同时还发现了一系列的其他候选易感基因。,遗传学发展为基因型-表现型研究提供了平台FUS基因突变与年轻时发病、主要累及延髓的快速进展性有关SOD1基因A4V变异体在美国较常见，可致快速进展A90A隐性变异体主要见于斯堪的纳维亚，与病程较慢，有时累及感觉神经有关C9orf72基因在欧洲人群常见，与认知和行为变化、较短的生存时间有关，且有较高的神经精神疾病发生率,26,ALS的病理学、表现型和遗传学分型,大部分ALS都有TDP43的泛素化包涵体，而存在SOD1突变或FUS突变的患者则有着不同的病理学表现，分别带有能够染色相关的突变蛋白而非磷酸化TDP43的包涵体C9orf72重复扩增与一种典型的特征有关，即额叶区域和海马CA4区的TDP43和p62广泛沉积,额颞叶变性（FTLD）,一组以进行性精神行为异常、执行功能障碍和语言损害为特征的痴呆综合症，病理特征为选择性额颞叶进行性萎缩。可伴有PD 或MND 发病年龄45-64岁，早发痴呆的常见病因，平均生存期6.6-11年，与MND相关的FTLD约存活35年 约50%FTLD患者有家族史,ALS IN A WORLD OF MULTIPLE PHENOTYPES,美国贝勒医学院Appel总结了近年来ALS不断发现的新基因，多达30个。各个类型基因突变似乎改变了某种共同的通路。这些通路包括细胞骨架、轴突运输、蛋白的错误折叠、蛋白酶和自噬功能损害以及RNA的损害等尽管分子病理学改变多样化，但不同的突变的基因可以表现相同的临床表型，同时同一基因突变可以表现不同的临床表现推测这些基因型与表现型的多样性与环境因素有关，即存在所谓修饰因子，其中包括神经毒素，免疫因子，这些修饰因子可能是ALS治疗的潜在靶目标,运动神经元病与睡眠障碍,累及上下运动神经元及其支配的肌肉，从而引起全身进行性肌肉萎缩、瘫痪和死亡的一种慢性神经系统退行性疾病。,如同AD、PD等，近年本病的睡眠障碍等非运动症状也受到越来越多的关注,_,_,神经变性病患者的睡眠障碍,神经递质和激素信号的异常 毒性蛋白(amyloid-, tau,-synuclein)在脑 区异常积累，特别是对下丘脑与脑干控制睡眠觉醒周期核团的损害,睡眠异常的可能机制,-特鲁多医生,ToCureSometimesToRelieveOftenToComfortAlways,有时去治愈常常去帮助总是去安慰,ALS治疗概况,遵循以序贯治疗为基础的综合治疗药物治疗维持生命的辅助治疗心理治疗家庭护理强调序贯治疗的第一步早期药物治疗,美国神经病学学会制定的ALS临床指南,根据I级证据推荐利鲁唑（力如太）治疗用于明确的和很可能的ALS患者（症状持续时间少于5年，FVC预测值60%和没有气管切开）对气管切开后需要通气、合并其他不能医治的疾病和在ALS之外的患有前角细胞疾病的患者益处不确定，不建议使用英国（2001）及欧盟（2005，2007，2009）制定指南推荐使用利鲁唑（力如太）做为基本治疗ALS,饮 食,当吞咽相当困难时，鼻饲是一种简便的选择，但有时会导致吸入性肺炎经皮内窥镜胃造瘘（PEG）或放置空肠管（J-管)是最好的营养供给方式在2008的UK的治疗分析中：接受经皮胃造瘘的患者比没有接受这个治疗的患者降低了3倍的死亡风险（HR3.40，95%可信区间：2.71-4.27）,呼吸困难 无创通气，不能自主呼吸时行气管内插管接呼吸器辅助呼吸,ALS患者呼吸功能减退的诊治,客观指标：定期测定肺功能来确定使用指征 用力肺活量（FVC）预期值50% -呼吸衰竭的标志 可监测动脉血气、血氧饱和度 无创正压通气明显改善ALS患者的生活质量，特别是双水平（S-T模式）的使用可以降低猝死的发生率。 无创通气可能延长生存期 (