谷胱甘肽GSHppt课件.ppt

GSH 谷胱甘肽 1 谷胱甘肽 glutathione 是一种由3个氨基酸组成的短肽 存在于几乎身体的每一个细胞中 但是谷胱甘肽必须在有产生的细胞及其前体 Vc和 硫辛酸 的条件下才可以有效地在人体内工作 谷胱甘肽能帮助保持正常的免疫系统的功能 在细胞中 谷胱甘肽主要发挥抗氧化剂的作用 谷胱甘肽由谷氨酸 半胱氨酸和甘氨酸组成 分子中半胱氨酸的 SH是主要的功能性基团 2 谷胱甘肽的氧化与还原 3 GSH不是一种典型的三肽 其结构中含有非 肽键 由谷氨酸的 COOH与半胱氨酸的 NH2脱水形成 GSH是一种抗氧化剂 可保护蛋白质分子中的 SH免遭氧化 保护巯基蛋白和酶的活性 在谷胱甘肽过氧化酶的作用下 GSH可以还原细胞内产生的H2O2 生成H2O 同时 GSH被氧化为GSSG 后者在谷胱甘肽还原酶的催化下 又生成GSH 4 谷胱甘肽存在于所有动物细胞中 在正常情况下 以其硫醇还原性存在 是细胞内主要的非蛋白质巯基化合物 在许多生命活动中 起着直接或间接的作用包括基因表达调控 酶活性和代谢调节 对细胞的保护 氨基酸转运 免疫功能调节等 氧化应激或亲电化合物攻击可使细胞内的GSH含量降低 或使其转变为双硫氧化型 GSSG 谷胱甘肽除具有抗氧化和调节机体巯基平衡的作用外 在中枢神经系统中也有神经递质或神经调质样作用 GSH是机体主要的抗氧化剂之一 主要作用有 维护红细胞内含巯基的膜蛋白和酶蛋白的完整性及其正常代谢功能 它与谷胱甘肽过氧化酶共同作用 使双氧水还原成水 通过上述作用维持红细胞膜的完整性和保护红细胞免受氧化剂的损害 GSH水平的高低主要取决于糖代谢中的己糖磷酸旁路的红细胞酶 G6PD 及GSH生物合成酶 GSH合成酶缺乏可导致GSH水平极度低下 而缺乏G6PD时 红细胞NADPH生成减少 致使GSSG还原为GSH减少 导致红细胞GSH含量降低及GSSG含量升高 5 谷胱甘肽的代谢 谷胱甘肽是由两个依赖ATP的连续反应合成的 首先一分子的L 谷氨酸和一分子的L 半胱氨酸在 谷氨酰半胱氨酸合成酶 GSHI 的作用下合成二肽 谷氨酰半胱氨酸 GC 然后在谷氨酰胺合成酶 GSHII 的催化下 一分子的甘氨酸被添加到 GC的C 末端形成GSH 一般来说 GSHI的活性受到GSH的反馈抑制从而避免谷胱甘肽的过量积累 同时 细胞中的谷胱甘肽会被 谷氨酰转肽酶 GTP 降解形成 谷氨酰成分化合物 它对氨基酸的转运很重要 因此要使谷胱甘肽在体内大量积累就要使GSHI在反馈抑制的条件下能够释放出来 或使 GTP失活或缺失 下图显示了谷胱甘肽的生物合成途径和代谢途径 6 G6PDH 葡萄糖 6 磷酸脱氢酶 GPx 谷胱甘肽过氧化物酶 GR 谷胱甘肽还原酶 GRX 谷氧还蛋白 GSHI 谷氨酰半胱氨酸合成酶 GSHII 谷氨酰胺合成酶 GTP 谷氨酰转肽酶 7 酿酒酵母中谷胱甘肽的代谢途径 8 谷胱甘肽与红细胞溶血 GSH能保护某些蛋白质中的巯基 如保护红细胞膜上的巯基免遭氧化物的损害 保护红细胞膜的完整性 从而维持红细胞的正常的结构与功能 因此红细胞对GSH的缺失非常敏感 GSH在体内转化为GSSG后 在谷胱甘肽还原酶的作用下 利用NADPH H 将GSSG还原为GSH 由于 NADPH H 是谷胱甘肽还原酶的辅酶 对维持还原性谷胱甘肽的正常含量具有重要的作用 在红细胞中需要大量的NADPH H 红细胞主要通过磷酸戊糖途径生成NADPH H 对于缺乏6 磷酸葡萄糖脱氢酶的人 红细胞内NADPH H 缺乏 导致GSH含量过低 红细胞易于破坏而发生溶血性贫血 若服用某些可导致HO生成的药物 或食用含氧化剂的食物 可使体内的GSH迅速耗尽 使红细胞膜破裂而出现溶血性黄疸 俗称 蚕豆病 谷胱甘肽过氧化物酶 GSH Px 是红细胞内的主要抗氧化酶之一 其活性中心是以硒代半胱氨酸的形式存在 许多重金属可以与该半胱氨酸的巯基结合而使GSH Px失活 9 谷胱甘肽与红细胞溶血 红细胞中部分血红蛋白在过氧化氢等氧化剂的作用下 其中二价铁氧化为三价铁 使血红蛋白转变为高铁血红蛋白 从而失去了带氧能力 还原型谷胱甘肽既能直接与过氧化氢等氧化剂结合 生成水和氧化型谷胱甘肽 也能够将高铁血红蛋白还原为血红蛋白 谷胱甘肽可保护血红蛋白不受过氧化氢 自由基等氧化转变为高铁血红蛋白 从而使它持续正常发挥运输氧的能力 GSH GSSH PSSG 蛋白结合谷胱甘肽 是反应氧化溶血的指标 10 谷胱甘肽与糖尿病 蛋白质的非酶促糖基化作用与糖尿病机体中的氧化反应激增有关 导致血管病等并发症的发生 研究表明 糖尿病患者红细胞内谷胱甘肽浓度下降 与糖基化血红蛋白呈显著负相关 高血糖可抑制GSH还原酶的活性 从而导致细胞内的GSH浓度进一步降低 生理浓度的GSH能显著抑制血红蛋白的的非酶促糖基化作用在高糖浓度下 蛋白质的非酶促糖基化作用会产生自由基 而自由基又进一步增强了蛋白质的非酶促糖基化作用 GSH作为一种很强的抗氧化剂物质 抑制蛋白质的非酶促糖基化作用可能与它能清除自由基中间产物有关 在机体中 GSH还参与谷胱甘肽过氧化物酶催化的分解脂质过氧化物的反应 使得由脂质过氧化物诱发的非酶促糖基化作用 因此 给糖尿病患者补充GSH或富含GSH的低脂动物性食物有利于减缓并发症的发生 11 谷胱甘肽与糖尿病 GSH参与葡萄糖诱导的胰岛素分泌 血浆中GSH GSSG的比率可影响细胞对葡萄糖的反应性 此比率的增加可改善糖尿病患者外周胰岛素的作用提高血液中GSH的水平 减少氧化损伤的程度和增加胰岛素的敏感性 12 谷胱甘肽与自由基 自由基参与了许多疾病如动脉粥样硬化 糖尿病 中风 炎症反应和癌症等病理生理过程 在人体内 自由基氧化损伤的直接结果为脂质过氧化 进而导致细胞膜的裂解 最终发展为细胞死亡 同时体内广泛存在的抗氧化剂如维生素E 维生素A 维生素C 谷胱甘肽以及抗氧化酶如谷胱甘肽还原酶 GR 谷胱甘肽过氧化物酶 GSH Px 超氧化物歧化酶 SOD 和过氧化氢酶 CAT 可以抑制自由基的生物效应 癫痫是大脑神经元突发性异常放电 导致短暂的大脑功能障碍的一种反复发作的慢性神经系统疾病 研究表明 在其急性发作的病理过程中大脑内产生的活性氧和超氧化物的量大大增加 过量产生的自由基通过灭活谷氨酰胺合成酶来促进兴奋性神经递质谷氨酸的异常增加 导致癫痫的急性发作 13 谷胱甘肽与自由基 谷胱甘肽是人体细胞内的重要代谢物质 对细胞具有多种生化作用 能够清除体内的超氧离子及其他自由基 保护细胞膜的完整性 具有抗脂质氧化作用 从而维持此报的正常代谢 生物体内自由基的产生和积累会导致核酸 脂质等生物大分子的讲解或失活 对机体产生危害 现知糖尿病 动脉粥样硬化 衰老 癌变等均与脂质过氧化有关 自由基对细胞的损伤是多方面的 可影响细胞的抗氧化防御系统 使细胞内抗氧化酶的活性降低 造成活性氧的浓度增加 催进肿瘤的发生 谷胱甘肽是细胞内含量最多的低分子多肽 是组织中主要的非蛋白质的巯基化合物 它是一种低分子清除剂 可清除体内的超氧离子及其他自由基 防御过氧化物与自由基对细胞膜的损害 能稳定含巯基的酶 防止血红蛋白及其他辅因子受氧化损伤 具有细胞解毒作用 14 谷胱甘肽与自由基 线粒体呼吸链是体内氧自由基产生的重要部位 呼吸链中的任何部位受到抑制都会使自由基产生增多 帕金森病人黑质中存在呼吸链酶复合体 缺陷 导致自由基的生成增多 使线粒体膜脂质过氧化 损伤mtDNA 加重线粒体功能障碍 从而形成恶性循环 GSH能显著增加酶复合体 含量 从而部分拮抗自由基生成链的恶性循环 15 谷胱甘肽与代谢调节 谷胱甘肽结构中的半胱氨酸侧链基团上连有一个活泼的巯基 它是谷胱甘肽许多重要生理功能的结构基础 能保护体内重要酶蛋白巯基不被氧化 灭活 有利于酶活性的发展 通过巯基与体内自由基结合 可直接使自由基还原为容易代谢的酸性物质 加速自由基的排泄 从而减轻自由基对重要脏器的损害 此外 谷胱甘肽所含的 谷氨酰胺键能维持分子的稳定性并参与转运氨基酸 谷胱甘肽中的甘氨酸和半胱氨酸残基还可参与胆酸的代谢 16 谷胱甘肽与代谢调节 人体衰老 感染 中毒外源性毒素 氧化应激 亲电化合物攻击等都可使细胞内的GSH生物合成能力下降 含量降低或使GSH转变为GSSG 病理状态下的内源性GSH减少时 适时补充外源性GSH成为必须 外源性的GSH的补充 可以预防 减轻 终止组织细胞的损伤 改变病理生理过程 GSH对于需要巯基的酶有保护和复活活性的功能 从而促进糖 脂肪与蛋白质的代谢 它是许多酶的辅基与辅酶 参与三羧酸循环与糖代谢 使机体获得能量 17 谷胱甘肽与代谢调节 GSH参与调节细胞增生 机体免疫应答以及在神经系统中充当神经调质和神经递质的作用 研究发现 氧化应激条件下 细胞核因子 NFI DNA结合活性呈GSH依赖性 其机制可能是GSH在巯基转移酶的作用下参与NFI的氧化敏感半胱氨酸的还原状态的维持 此外 GSH参与了脂多糖诱导的细胞因子转录的调节 GSH含量的降低是一种潜在的凋亡早期激活信号 随后产生的氧自由基促使细胞发生凋亡 18 谷胱甘肽与疾病调节 静脉注射GSH可明显降低动脉粥样硬化病人的血液粘稠度 加速血流 GSH开可以拮抗高血糖症引起的外周血细胞间粘附因子升高和凝血酶的形成 HIV感染的患者细胞和体液的氧化还原状态失衡 GSH全身性缺乏 感染的最初阶段有炎症因子的产生 炎症因子可刺激潜伏病毒的复制 GSH GSSG可能与Zn2 NO 金属硫蛋白共同作用调节体内Th1 Th2平衡 T细胞内GSH浓度的恢复对淋巴细胞供呢个的恢复很关键 GSH能够有效抑制细胞因子诱导的病毒复制从而延长潜伏期 研究发现一些肿瘤患者化疗无效 细胞内的参与肿瘤的耐药的可能机制为 GSH在谷胱甘肽s 转移酶的催化下可与亲电物质发生反应 很多化疗物质都是亲电性物质 故GSH在这些抗癌药物的代谢灭活中起重要作用 进而导致化疗失败 19 谷胱甘肽与疾病调节 GSH高浓度存在于眼组织的水晶体 角膜 视神经 视网膜及睫状体内 有益于角膜和水晶体透明性的维持及组织的再生和维修 在角膜疾患的情况下 上皮组织中的谷胱甘肽明显减少 所以GSH对迅速恢复有着重大意义 它参与体内三羧酸循环 激活各种酶 对不稳定的眼晶状体蛋白质巯基有抑制作用 可控制进行性白内障及控制角膜 视网膜病变的发展 还原型谷胱甘肽引起巨幼细胞性贫血的原因可能为药物抑制二氢叶酸还原酶 使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸 脱氧胸苷酸受阻 DNA合成障碍 使细胞出现巨幼样改变 20 谷胱甘肽与疾病调节 GSH可促进肝脏对酒精的解毒 酒精经代谢后产生大量的自由基 对人体有毒 而GSH可清除自由基 促进酒精清除 GSH能激活乙酰胆碱酯酶 加速乙酰胆碱的水解灭活而起到一定的抗过敏作用 二氧化硅粉尘可导致机体氧代谢产物的负荷蓄积 GSH含量升高 有助于机体对二氧化硅粉尘所致氧化性损伤的代偿和适应 21 谷胱甘肽与药物代谢 谷胱甘肽在药物代谢中具有重要的作用 许多药物进入机体后都与谷胱甘肽结合而被解毒 例如诊断用药溴磺酚酞进入人体后 50 80 在肝脏中与谷胱甘肽结合随胆汁排入肾肠道 胰岛素进入肝脏 在谷胱甘肽转换酶催化下分解为A B链后才被胰岛素酶水解 谷胱甘肽可