原发中枢神经系统淋巴瘤

原发中枢神经系统淋巴瘤诊断和治疗,复旦大学附属肿瘤医院曹军宁,概 述,原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）占原发于中枢神经系统的恶性肿瘤的3%。对放疗和化疗均有一定敏感性.长期生存率明显低于大部分原发于结外的恶性淋巴瘤。免疫功能缺陷伴发PCNSL：HIV感染免疫功能正常的PCNSL,临床特点,PCNSL包括原发于脑、眼球、软脑膜和脊髓的恶性淋巴瘤。一项包括248例患者的回顾性分析中：中位年龄 61岁神经精神症状 43%颅压增高表现 33%癫痫 14%眼部症状 4%影像诊断表现为脑部单个病灶 66%,PCNSL脑膜侵犯的诊断,脑脊膜侵犯的比例总体比较低。德国的前瞻性研究，282例患者中：CSF细胞学阳性 16% (33/205)PCR阳性 11% (19/171)MRI影像诊断阳性 4% (8/217)结合3种方法，17.4% (49/282)患者诊断脑膜播散。在CSF细胞学阴性患者中，10%（10/105）PCR阳性，因此结合PCR方法可提高脑膜侵犯的诊断率。,Neurology. 2008 Sep 30;71(14):1102-8,PCNSL病理类型,主要为弥漫大B细胞淋巴瘤，约占90%。其他病理类型包括惰性的B细胞淋巴瘤Burkitt淋巴瘤和T细胞淋巴瘤,国际PCNSL合作组织PCNSL诊断及治疗前评估的指南,PCNSL诊断的确立必须依靠病理学诊断而非单一影像学诊断。,影像诊断,PCNSL的影像学表现有一定特征性需要与其他疾病鉴别如多发性硬化、结节病及某些脑胶质瘤。,Brain MRI showing primary central nervous system B-cell non-Hodgkin lymphoma of the sella turcica（蝶鞍）and hypothalamus（下丘脑）, continuing to the tectum,病理诊断的获得,主要方法：立体定向脑肿瘤病灶穿刺活检。肿瘤病灶通常处于脑的深部并且经常是多发性的，病灶无法完整切除，出现手术并发症风险大，患者不会从手术切除中获益。如果肿瘤病灶原发于眼部或CSF累及，则可从眼玻璃体切除术或CSF细胞学确立诊断。,临床基线评估,全身体格检查、神经系统检查。为确立原发CNS淋巴瘤的诊断，必须除外周围淋巴结肿大。老年男性应检查睾丸以排除原发于睾丸恶性淋巴瘤累及CNS。治疗前应评估患者认知功能，以便与治疗后对比及随访，以确定治疗对神经认知功能的影响。明确是否有眼部病灶。实验室检查应包括血清LDH和肝肾功能。接受大剂量MTX的患者肌酐清除率应50-60ml/min。所有患者应检测HIV。,肿瘤累及范围评估,应包括中枢神经系统、全身其他部位和骨髓。头颅影像检查首选增强MRI，如果有反指征则行CT检查（如安装心脏起搏器）。腰穿脑脊液（CSF）细胞学检查应在手术前或后1周进行，以免假阳性结果。CSF中蛋白含量是预后相关指标，蛋白浓度高预后差。其他需要检查的CSF指标包括：细胞数、B2-M、免疫球蛋白重链基因重排、流式细胞检查。,肿瘤累及范围评估,应用裂隙灯进行眼科检查，包括扩瞳孔眼底检查，除外玻璃体、视网膜或视神经累及。全脊髓MRI只在出现脊髓症状时需要拍摄。应行胸、腹和盆腔CT扫描及骨髓活检。隐匿的全身病灶报道有8%，老年男性患者应行睾丸B超以除外隐匿性睾丸淋巴瘤累及CNS。,PET-CT的价值,PET-CT可用于全身检查，包括中枢及全身病灶。一项小样本研究显示,经病理确诊的PCNSL患者5例非典型MRI表现（如播散性病灶或非强化病灶）的患者，FDG低摄取，12例MRI典型表现患者，FDG高摄取。对于非典型MRI表现的患者，PET-CT未显示具有鉴别诊断的优势。,Ann Nucl Med. 2010 Jun;24(5):335-43.,预后因素,由23家癌症中心共同参与，包括378例PCNSL患者的一项回顾性研究，建立了独立的PCNSL预后评价系统，并被广泛接受作为治疗前患者预后的评价方法.预后因素包括5项临床指标：年龄（60岁 vs 60岁）ECOG PS（0-1 vs 2-4）血清LDH水平（正常 vs 升高）CSF蛋白水平（正常 vs 升高）脑深部结构累及（否 vs 是）,J Clin Oncol 21:266-272, 2003,生存分析,在105例5项评分完整的PCNSL患者中进行评分分组发现，2年总生存率分别为：80%8%（0-1分）48%7%（2-3分）15%7%（4-5分）P=0.00001。,生存分析,用于75例含大剂量MTX化疗的患者组分析显示，2年总生存率分别为：85%8%（0-1分）57%8%（2-3分）24%11%（4-5分）P=0.0004,RPE：视网膜色素上皮细胞,疗效评价标准,J Clin Oncol. 2005;23(22):5034-5043.,治疗-手术的价值,手术切除病灶不是主要的治疗手段，因为病灶通常位于脑的深部并呈浸润性生长，可累及软脑膜和眼，使得完整切除病灶非常困难。即使手术后可以获得短暂的症状缓解，但很快复发，单手术的生存率仅1-4个月。,治疗-激素,恶性淋巴瘤对激素敏感，PCNSL接受激素治疗后可使肿瘤部分退缩、水肿减轻，因而得到症状缓解。然而，单纯激素治疗的疗效无法持久。临床怀疑PCNSL而尚未获得病理组织学诊断时，应该暂缓使用激素。激素可以使淋巴细胞溶解，造成病理诊断的困难。,治疗-单纯放射,放射治疗是多年来运用于PCNSL的治疗手段。PCNSL通常为多发病灶，传统治疗方法为全颅放射。全颅放射的近期缓解率高，可达约90%，但缓解期短，一般数月后复发。单纯放疗患者中位生存时间12到18个月，5年生存率18%-35%。,治疗-化疗,由于血脑屏障的存在，大部分适用于全身性弥漫大细胞淋巴瘤的化疗药物无法透过血脑屏障。尽管有些方案报道有疗效，但均为短暂缓解。,英国Medical Research Council脑肿瘤研究组织第一个随机临床试验,比较PCNSL患者接受单纯全颅放疗和放疗加CHOP6周期化疗。由于入组患者困难，该试验提前关闭。以12比例共入组单纯放疗患者15例，放疗-CHOP患者38例。中位随访时间5年，未显示放疗-CHOP对于提高总生存率的获益（HR= 1.19; 95%Cl, 0.512.76）。,Cancer 2000; 89: 135970.,CHOP+RT vs RT,大剂量MTX,大剂量MTX的剂量从1到8g/m2不等，每2周给药。可以透过血脑屏障需要CF解救，血药浓度监测主要毒性：骨髓抑制、肾功能损害、粘膜炎MTX剂量最常为3-3.5g/m2超过该剂量是否能够提高疗效的证据并不充分。,IELSG多中心、开放、随机II期试验研究设计,原发CNSL18-75岁初治79例,随机化,MTX3.5g/m2 d1Every 3 wks *4 40例,MTX3.5g/m2 d1Ara-c 2g/m2 Bid (every 12 h) d2,3Every 3 wks *4 39例,全颅放射,全颅放射,Lancet 2009; 374: 151220,HD MTX vs HD MTX +HD Ara-c研究设计,放疗计划年龄=60岁，化疗达CR：由研究者入组时决定是否放疗任何年龄，化疗后PR：36Gy全颅放射+9Gy肿瘤床任何年龄，化疗后SD/PD：40Gy全颅放射+9Gy肿瘤床,入组患者基本情况,3-4度血液学和非血液学毒性比较,疗效及生存率比较,疗效及生存率比较,FFS,OS,研究结论,第一个PCNSL完成入组的随机临床试验，但仅是II期试验。HD MTX+ HD Ara-c疗效及生存获益均优于单药HD MTX。HD MTX+ HD Ara-c 血液学毒性较大，感染发生机会增加，需要GCSF支持和预防性抗感染治疗。不适合于年龄大于75岁的患者。HD MTX+ HD Ara-c可作为PCNSL一线治疗选择。HD MTX+ HD Ara-c可作为今后临床试验的对照方案。,化疗药物组合的探索,PCNSL是少见的疾病，开展随机临床试验非常困难。并不清楚大剂量MTX与其他哪些药物联合组成的化疗方案最佳。可透过血脑屏障的药物，并可以增强抗代谢类药物MTX的抗淋巴瘤作用：替莫唑胺异环塞替哌亚硝脲类甲基卞肼,MSKCC单中心研究,52例PCNSL患者治疗方案MTX 3.5g/m2，每2周1次共5次，CF解救VCR 1.4mg/m2, 每2周1次共5次PCB 100mg/m2 d1-7, c1,3,5MTX 12mg intra-Ommaya 每2周一次全颅放疗（45Gy）Ara-c 3g/m2 d1-2, 2疗程近期疗效完成诱导化疗后，CR 56%，PR 33%。完成全部治疗计划后，CR 87%。,J Clin Oncol 2000, 18:3144-3150.,MSKCC单中心研究的长期随访结果,中位随访时间115个月全组患者中位OS 51个月，中位PFS 129个月。治疗相关神经毒性发生率 ：全组发生率 30%（17/57）年龄大于60岁+全颅放疗：75%（9/12 ）年龄小于60岁+大剂量MTX+全颅放疗：随访10年生存率 74%年龄大于60岁患者：无论是否接受全颅放疗，中位生存时间29个月。,J Clin Oncol 2006，24:4570-4574.,研究结论,年龄小于60岁的患者，HD MTX联合方案+全颅放射，达到了74%的10年生存率，毒性可以接受。年龄大于60岁患者， HD MTX联合方案明显优于单放疗（中位生存7.6个月）。但全颅放疗未增加生存时间。化疗达CR患者不建议全颅放射。单化疗患者主要死于疾病进展化疗+全颅放疗患者主要死于神经毒性,新治疗组合的探索,HD MTX+VCR+PCB+美罗华500 mg/m2，7疗程。CR的患者将全颅放疗剂量降低为23.4 Gy，非CR患者放疗剂量为45 Gy。共入组患者30例，中位随访37个月。化疗7疗程较小于等于5疗程后达CR患者比例增高：78%比44%患者2年总生存率67%，PFS 57%。主要治疗相关毒性为血液学毒性，3-4度中性粒细胞减少发生率达43%，未发生治疗相关神经毒性。,Clin Oncol. 2007;25(30):4730-4735.,全颅放疗是否对PCNSL生存期产生影响?,德国的一项随机III期非劣效性试验初治的PCNSL患者551例，其中318例符合方案。中位年龄63岁。比较大剂量MTX化疗基础上，加或不加全颅放疗是否对PCNSL生存期产生影响。,Lancet Oncol. 2010 Nov;11(11):1036-47,研究设计,化疗方案：MTX4g/m2 ，2周1次共6次；随后MTX4g/m2 d1+IFO1.5g/m2 d3-4, 2周1次共6次。接受放疗组患者化疗后行全颅放疗45Gy。无放疗组如果未达CR则接受HD Ara-c治疗。,研究设计,结 果,加放疗组PFS的获益可能会因长期生存者的神经毒性而减少。,PFS,OS,研究设计和实施中的缺陷,入组患者方案违背比例太高：551例入组, 318例符合方案（研究者发起，参加中心75个，历时10年）单化疗组未达CR者设计为HD Ara-c治疗，而非挽救WBRT,大剂量MTX+替莫唑胺治疗老年PCNSL,老年患者预后差，对治疗耐受性亦差。替莫唑胺能够透过血脑屏障，对PCNSL可能有效。方案中无全颅放疗和鞘内注射。,J Neurooncol. 2007 Nov;85(2):207-11,大剂量MTX+替莫唑胺治疗老年PCNSL,年龄大于60岁，新确诊的PCNSL诱导化疗MTX 3 g /m2 on days 1, 10, and 20替莫唑胺 100 mg/m2 on days 1-5CR/PR患者进入维持治疗期，每月一次最多5次MTX 3 g /m2 on day 1替莫唑胺 100 mg/m2 on days 1-5,大剂量MTX+替莫唑胺治疗老年PCNSL,入组23例患者CR率55%中位EFS 8个月中位总生存时间35个月主要3-4度毒性为肾毒性（3例）和血液学毒性（5例），未发生神经毒性。,PCNSL患者是否需要鞘内注射MTX？,存在争议历史对照研究显示，在全身大剂量MTX治疗同时再给予鞘内注射MTX未增加生存获益。对于伴有脑脊膜累及的PCNSL患者，推荐鞘内化疗。,随 访,根据国际PSNSL合作组织建议，治疗缓解后患者的随访频率为：每3个月1次共2年；每6个月1次共3年；每年1次共5年，总共连续10年。随访检查项目包括：病史、体