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肺腺癌的新分类及影像学特点 1 肺腺癌是肺癌最常见的组织学类型 约占所有肺癌的50 肺腺癌不同的组织亚型在临床影像学病理学和遗传学上有很大差异 近年来 尽管对这一类肿瘤的基础和临床研究取得了明显进步 但仍需要对肺腺癌亚型有一普遍接受的标准原来的分类 包括2004年WHO分类既不能很好地反映肿瘤分子生物学病理学和影像学的新进展 也不能满足临床治疗和预测预后的需要 概述 2 概述 为适应临床诊治肺腺癌的新进展和趋势 加强病理诊断及分型与临床相关性2011年美国肺癌研究学会 IASLC 美国胸科学会 ATS 欧洲呼吸学会 ERS 联合主持制定一改过去由病理学家 病理学家的模式 由各学会推荐肿瘤科 呼吸内科 胸外科 病理科 影像科和分子生物学等专家共同制定目标是制定一个对病人治疗 预测及预后更有意义的病理分型 JournalofThoracicOncologyV6 2 2011 3 病理诊断上的需求 多种腺癌类型都可以出现BAC特征病理医生有时将BAC和BAC为主的生长方式混为一谈造成临床对BAC的理解上的混乱 此类肿瘤不管在临床 影像学还是生物学特性上的表现都有很大差异 临床处理和预后也有很大差别 4 影像诊断学的需求 在CT观察到的磨玻璃影和实体结节与病理观察的伏壁样和浸润性生长具有一致性 实体性成分对应于浸润型 分别进行测量和记录 以便调整TNM分期中的肿瘤大小 使诊断更精细化 临床可以根据放射 病理学方法预测腺癌的组织学亚型 预后及改善术前评估 有利于外科干预时机及手术方式的选择 5 6 治疗上的需求 腺癌或NSCLC NOS的表皮生长因子受体 EGFR 突变状态 因其能预测EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 TKI 疗效 腺癌是培美曲塞治疗有效 强有力的预测因子 潜在致命性大出血可发生于接受贝伐珠单抗治疗的鳞癌患者 7 新分类的制定 由各学会推荐肿瘤科 呼吸内科 胸外科 病理科 影像科和分子生物学等专家共同制定 聚焦141个专业问题 其中17个基础研究 35个临床 48个病理 16个影像 16个分子生物学和9个外科 目标是制定一个对病人治疗 预测及预后更有意义的病理分型 8 肺癌的WHO组织学分类 2004年 9 浸润前病变非典型腺瘤性增生原位腺癌 3cm原来的BAC 非黏液性黏液性黏液 非黏液混合性微浸润性腺癌 3cm贴壁状为主的肿瘤 浸润灶 5mm 非黏液性黏液性黏液 非黏液混合性浸润性腺癌 5个亚型 4个变异型 贴壁状为主 原来的非黏液性BAC生长方式 浸润灶 5mm 腺泡性为主乳头状为主微乳头状为主实性为主伴有黏液产物浸润性腺癌变异型 浸润性黏液腺癌 原来的黏液性BAC 胶样型胎儿型 低度和高度恶性 肠型 肺腺癌手术标本的IASLC ATS ERS分类 2011年 10 11 新分类病理特点 不再使用 BAC 混合性腺癌 新的概念定义 如原位腺癌 adenocarcinomainsitu AIS 指孤立小腺癌单纯的伏壁样生长微浸润腺癌 minimallyinvasiveadenocarcinoma MIA 主要为伏壁样生长但浸润 5mmAIS及MIA通常为非黏液性 极少数为黏液性 12 新分类病理特点 过去诊断为BAC的肿瘤如下 纯BAC 即AIS 微浸润性腺癌 MIS 沿肺泡壁生长为主的腺癌混合型浸润性腺癌浸润性黏液腺癌 13 新分类病理特点 在使用全面组织学分型后 浸润型腺癌亚型主要分为伏壁样生长 相当于以前绝大多数混合性腺癌伴非黏液性BAC 腺泡样 乳头状及实性型 新增了微小乳头状这一新的组织亚型其他较少的浸润性腺癌变异型包括浸润性黏液腺癌 之前的黏液性BAC 胶质样腺癌 胎儿型腺癌及肠腺癌 对小活检和细胞学标本病理诊断提出新要求和标准 送检标本量和质量 诊断分型尽可能明确 推荐采用免疫组化和组织化学等 14 影像学在新分类中的价值 既往肺腺癌的分类一直以光镜为基础 往往不能真正反映肺腺癌的组织发生及分化 高分辨率螺旋CT 磁共振成像 MRI 正电子发射体层摄影 PET CT等技术的综合应用无疑为影像学推断腺癌组织学分类提供了一定条件 同时 低剂量螺旋CT肺癌筛查的开展也为研究早期肺癌的转归提供了影像学基础 15 影像学在新分类中的价值 MR成像在肺癌鉴别中的价值有限 PET CT主要用于浸润性肺癌的分期 随访及治疗反应的评估但其检测AIS的敏感性非常低 低剂量螺旋CT肺癌为研究早期肺癌的转归提供了影像学基础 强调薄层CT在肺腺癌诊断中的价值 16 影像学在新分类中的价值 低剂量螺旋CT对肺癌的筛查能发现更多早期肺癌患者 无疑可提高肺癌的手术切除率 减少细胞学和小标本活检不能对肺腺癌进行组织分类的情况 低剂量CT筛查发现更多小结节 这给诊断带来新的问题 提高肺癌的诊断和鉴别诊断能力仍是影像学研究的重要课题 17 轴向CT A 与FDG PET CT B 示左肺下叶2 0cm高代谢结节 毛刺征明显 浸润型腺癌的CT及FDG PET CT表现 18 新分类的影像术语定义 纯GGN groundglassnodules非实性结节 为局灶性的肺组织密度增高 血管的边缘轮廓等正常结构仍然清晰可见实性结节 病灶区域密度值增高 以至于正常结构如血管完全被掩盖部分实性结节 病灶区域不透明并包含了实性和毛玻璃样成分 19 纯GGN部分实性结节实性结节 20 浸润前病变 非典型腺瘤性增生 atypicaladenomatoushyperplasia AAH 原位腺癌 Adenocarcinomainsitu AIS 3cm原来的BAC 非黏液性黏液性黏液 非黏液混合性 21 浸润前病变 不典型腺瘤样增生 5 23 的腺癌旁见到AAH 在7 的腺癌发现有多个AAH 分子生物学显示与肺腺癌相关基因改变相似 AAH与AIS可是一个连续过程 有时仅凭细胞学难以区分 AAH不再分高 低级别 22 不典型腺瘤样增生影像学表现 薄层CT为纯GGN通常 5mm单发或多发生长非常缓慢 5mm的pGGN不一定需要随访 目前还不清楚需要间隔多久做CT随访 23 不典型腺瘤样增生 女49岁 pGGN 5mm AAH 24 不典型腺瘤样增生的病理学 通常 5mm 肿瘤细胞沿肺泡壁呈贴壁状生长 细胞轻 中度非典型 图钉 样 可有核内包涵体 细胞间有裂隙 25 浸润前病变 原位腺癌 Adenocarcinomainsitu AIS 原位腺癌 Adenocarcinomainsitu AIS 定义为 3cm的局限性小腺癌 癌细胞完全沿着以前存在的肺泡壁生长 无间质 血管或胸膜浸润 肺泡间隔可增宽伴硬化 但无瘤细胞间质浸润 此外 肺泡腔内无瘤细胞聚集 也无瘤细胞形成乳头或微乳头生长方式 AIS可分为非黏液性 黏液性和黏液 非黏液混合性三种 几乎所有AIS为非黏液性 由肺泡II型上皮和 或Clara细胞组成 黏液性AIS极少见 癌细胞高柱状 细胞核位于基部 胞浆富含黏液 有时可类似杯状细胞 26 原位腺癌 影像学表现 AIS CT 典型为纯GGN 或部分实性或实性结节 空泡样改变局限性小 3cm 腺癌 大多小于2cm 肿瘤细胞仅沿肺泡结构生长 伏壁样生长 无间质 血管或胸膜浸润密度稍高于AAH的GGN黏液型AIS 实性结节或实变单发或多发 27 28 F49yrs pGGN 12x16mm AIS 29 F60yrs PGGN 15mm nonmucinousAIS 原位腺癌 Adenocarcinomainsitu AIS 30 F47yrs PGGN 6mm nonmucinousAIS 原位腺癌 Adenocarcinomainsitu AIS 31 F57yrs Solid 20mm mucinousAIS 32 原位腺癌 Adenocarcinomainsitu AIS AIS pGGNmGGN生长慢 5mm可疑的GGN 1次 年随访病灶增大或密度增高 可能向浸润型腺癌进展 10mm 1次 6月 1年随访 33 微浸润性腺癌 微浸润腺癌 minimallyinvasiveadenocarcinoma MIA 3cm贴壁状为主的肿瘤 浸润灶 5mm 非黏液性黏液性黏液 非黏液混合性 34 微浸润性腺癌 MIA 微浸润部分病灶判定标准 1 组织形态为除沿着肺泡壁贴壁状生长外 还可以有腺癌其他 腺泡状 乳头状 微乳头状和 或实性生长 成分2 肿瘤细胞浸润肌纤维细胞性间质内如有淋巴管 血管或胸膜侵犯 或有肿瘤性坏死时 不再诊断MIA多灶浸润时 以最大病灶的直径为准 35 微浸润性腺癌 MIA 影像学表现 MIA 非黏液型 单发小 3cm 腺癌主要以伏壁样方式生长 且病灶中任一浸润病变的最大直径 5mmCT GGN为主和中心实性病灶 5mm 黏液型 实性结节或实变 36 M 72yrs MGGO 22x25mm MIA 37 微浸润性腺癌 MIA 病理 38 左肺上叶2 0cm大小的实性结节伴充气支气管征 粘液性微浸润腺癌 39 F58yrs MGGO 11x20 x25mm MIA 粘液性微浸润腺癌 40 病例1 左上肺肿物 结合临床及免疫组化 CK CK7 TTF 1 Napsin CD56 Ki67 约6 等项结果符合微浸润性腺癌 本例肿瘤直径为1 5cm 支气管残端未见癌浸润 肺门 淋巴结4枚均未见癌转移 41 微浸润性腺癌 minimallyinvasiveadenocarcinoma MIA 手术方法 常规对于 2cm的CT表现为实性结节的病例 外科给予肺叶切除 最近 许多研究显示 2cm的早期肺癌行肺段切除 复发与生存率与肺叶切除没有区别 另外 新分类中确定的AIS和MIA的大小为 3cm 但实际上大于2cm的MIA 尤其是AIS非常少见 42 浸润性腺癌 浸润性腺癌 5个亚型 4个变异型 贴壁状为主 原来的非黏液性BAC生长方式 浸润灶 5mm 腺泡性为主乳头状为主微乳头状为主实性为主伴有黏液产物浸润性腺癌变异型 浸润性黏液腺癌 原来的黏液性BAC 胶样型胎儿型 低度和高度恶性 肠型 43 浸润性腺癌 70 90 手术切除的肺腺癌为浸润性腺癌 其中约80 由多种组织学亚型混合组成 新分类最重要的变化之一是提出按腺癌中最主要的组织学亚型分类 而不再使用混合性亚型 44 浸润性腺癌 不再使用混合性亚型原来的非黏液性BAC主要以沿肺泡壁生长方式 如肿瘤浸润灶最大直径 0 5cm 诊断为贴壁为主的浸润性腺癌其他亚型分别为腺泡性为主 乳头状为主 微乳头状为主和实性为主伴有黏液产物的浸润性腺癌浸润性腺癌按主要的组织学亚型命名 如肿瘤内其他亚型成分 5 也应在病理报告中注明 并报告各亚型所占百分比 45 贴壁生长 腺泡性 46 微乳头状生长 乳头状生长 47 浸润性腺癌 影像学表现 浸润型腺癌 通常为实性结节 但也可为部分实性 偶为GGN或可发生GGO的肺叶改变 48 浸润型腺癌 通常为实性结节 但也可为部分实性 偶为GGN或可发生GGO的肺叶改变 浸润性腺癌 影像学表现 49 浸润型腺癌 通常为实性结节 但也可为部分实性 偶为GGN或可发生GGO的肺叶改变 浸润性腺癌 影像学表现 50 M60yrs Solid 25x19x27mm Invasiveadenocarcinomas papillary 浸润性腺癌 影像学表现 51 M67yrs Solid 25x29x34mm Invasiveadenocarcinomas micropapillary 浸润性腺癌 影像学表现 52 F48yrs MGGO 26x26x33mm LPA 浸润性腺癌 影像学表现 53 M58yrs MGGO 30 x30 x23mm LPA 浸润性腺癌 影像学表现 54 实性为主的浸润性腺癌 实性为主伴有黏液产物细胞呈多角形 排成实团状不见有贴壁状 腺泡 乳头及微乳头等形态特征如100 为实体型成份 则应做粘液染色 以与低分化鳞癌和大细胞癌相鉴别 55 以前的粘液性BAC 按照贴壁状或浸润性生长的程度分别归入 粘液性AIS粘液性MIA浸润性粘液腺癌 56 浸润性黏液型腺癌 影像学表现 黏液型BAC 影像学表现为常呈多中心累及多肺叶或者双侧肺 包括GGO 混合性GGO 实性性病灶或实变在内的肺叶改变 57 M49yrs SolidwithAirbronchograms 32x48x50mm Invasivemucinousadenocarcinoma 浸润性黏液型腺癌 影像学表现 58 F61yrs Masswithcavity 48x58x10mm Invasivemucinousadenocarcinoma 浸润性黏液型腺癌 影像学表现 59 黏液性腺癌 60 F59岁 MGGO RUL25x15x10mm RLL25x15x15mm MIA Multiplelungadenocarcinomas 8 22 61 透明细胞腺癌和印戒细胞癌实体型亚型 透明细胞和印戒细胞可出现在多种组织学亚型中 这是一种细胞学变异 而不是一个特殊的组织学类型它们除了与实体型腺癌有明确相关外 无资料表明它们有重要的临床意义研究发现实体型腺癌中含有 10 的印戒细胞样成分 56 病例有EML4 ALK的融合基因 其它并入 62 病例 1 右上肺肿物 符合肺浸润性腺癌 常规 右上肺肿物 肺浸润性腺癌 钉突样为主型 又称为附壁为主型 此型腺癌预后相对较好 癌细胞CK7 CEA Ki67 约10 肿物大小约1 3cm 1 2cm 0 8cm 无包膜 呈浸润性生长 63 病例2 左上肺肿物 肺浸润性腺癌 腺泡为主型 部分 约10 为附壁型 结合6141116号片 支气管残端未见癌残留 肺门 淋巴结0 6枚 第5组 淋巴结0 2枚 均未见癌转移 64 病例3 左上肺肿物 结合临床及免疫组化 CK CK7 TTF 1 Napsin A Syn CK5 6 CD56 Ki67 约20 等项结果符合浸润性腺癌 乳头为主型 65 病例4 右上肺肿物 肺浸润性腺癌 乳头为主型 癌细胞CK7 TTF 1 NapsinA CK5 6 CK14 Ki67 约30 肿物大小5cm 3cm 2 5cm 癌局部浸润胸膜 66 病例5 右上肺肿物 浸润性腺癌 腺泡为主型 CK7 TTF 1 CK14 Syn CK Ki 67 约30 67 病例6 右肺下叶 浸润性腺癌 腺泡为主 部分微乳头型 30 部分为乳头型 10 肿瘤大小3cm 2 2cm 1 5cm 免疫组化TTF 1 CK7 P63 CD56 CK14 Ki67 约30 支气管残端未见癌浸润 肺门处淋巴结2枚均可见癌转移 肺门淋巴结 3 11枚 隆突淋巴结 1 6枚可见癌转移 第4组淋巴结 1枚未见癌转移 68 病例7 左上肺肿物 混合性腺癌 约40 为微乳头状腺癌 约30 为腺泡样腺癌 20 为乳头状腺癌 镜下见肿物侵犯脉管 支气管壁及细支气管壁 局部脉管腔内可见癌栓 69 RadiologyV266 1 2013中华放射学杂志 2013 47 3 Fleischner协会肺非实性结节处理指南 70 影像学推荐指南 随访建议 孤立的 直径 5mm的纯磨玻璃密度结节 GGNs 不需要CT随访观察 孤立的 直径 5mm的纯GGNs 发现病变后3个月进行CT复查以确定病变是否依然存在 如果病变仍然存在且没有变化 则每年CT随访复查 至少持续3年 孤立的部分实性GGNs 特别是实性成分 5mm的病变 3个月后复查发现病变增大或没有变化时 应该考虑其为恶性可能 JournalofThoracicOncologyV6 2 2011 71 影像学推荐指南 随访建议 多发的 直径 5mm的 边界清楚的GGNs 应采取比较保守的方案 建议2年和4年CT随访 多发纯GGNs 至少1个病变直径 5mm 但没有特变突出的病灶 推荐首次检查后3个月CT随访 之后长期随访 至少3年 有突出病灶的多发GGNs 主要病变需进一步积极处理 在首次检查后3个月进行CT随访证实病灶仍然存在 建议对较大病灶进一步给予更积极的诊断和处理 尤其是对内部实性成分直径 5mm的病灶 JournalofThoracicOncologyV6 2 2011 72 影像学在新分类中的意义 经影像学方法可对肿瘤进行全面观察 包括对病变的形态学 密度 血液动力学 生长方式和生物学特性 包括周围浸润 播散 转移等 肿瘤的MRI信号特点及PET的细胞代谢等进行多角度 多方位的综合评价 当肺腺癌阴影完全为毛玻璃结节 GGN 或部分实体性结节伴毛玻璃成分为主时 不再使用细支气管肺泡癌 BAC 的术语 而应采用新术语进行分类 如原位腺癌 AIS 微浸润腺癌 MIA 及伏壁式为主型腺癌 LPA 73 肺腺癌新分类对影像学的要求 在新版分类中 强调CT上的毛玻璃密度影对应于病理上的肿瘤伏壁式生长模式 其病理类型可以是AAH AIS或MIA 伏壁式生长模式是重要的预后因子 因此 应将高分辨率CT扫描作为新发现病灶的常规检查 以提高对毛玻璃密度影的鉴别能力 在诊断描述中 也应将其与肿瘤内的实体部分分开描述 由于毛玻璃结节中的实体部分代表肿瘤的浸润性生长 一定程度上体现了肿瘤的恶性程度 因此 在活检穿刺时 应重点获取该部位标本 同时 随访时也应重点观察该部分 74 肺腺癌新分类对影像学的要求 浸润性腺癌多表现为实体性肿瘤 通过影像学判断其组织学亚型是对影像学的挑战 由于临床上70 的非小细胞肺癌发现时已为晚期 其病理诊断都是通过细胞学或小标本活检获得 无法达到全面