血管性因素对认知损害和痴呆的促成作用及防治

血管性因素对认知损害和痴呆的促成作用及防治,随着人类寿命的延长，认知损害的社会负担日益突出，引起社会高度关注。 痴呆常见原因： 阿尔茨海默病( Alzheimer disease,AD)（记忆缺损为主症 海马老年斑沉积为主的病理改变 ） 血管认知损害（VCI) 是指因脑血管病引起的认知障碍 小血管疾病 无症状脑梗死 （silent brain infarction ,SBI） 临床卒中导致的认知障碍,血管性因素对认知障碍的独立病因和促成的重要因素。 (脑血管病血管性认知损害痴呆） 血管性因素对认知损害和痴呆的促成作用的证据进行概括为临床从业者更好的认识血管性认知损害痴呆（vascular cognitive impairment,VCI）及其防治。,根据2012年美国心脏协会，美国卒中协会推荐意见制定的标准与指南回顾了以往公布的指南及专家观点，提出现有的证据，及当前认识的不足。,血管性认知损害（vascular cognitive impairment,VCI） 血管性痴呆（vascular dementia,VaD）,混合性病变：AD神经变性与血管性因素混合体， 是老年人群认知损害常见原因老年人群隐匿性小血管病（无症状性腔梗患病率23%，白质高信号患病率95%）上述两种都存在胆碱能神经元受损的病理基础.,VaD临床诊断标准： 1 神经心理学测试显示的认知障碍,VaD临床诊断标准：,2 临床卒中病史或神经影像学检查显示的血管性疾病，提示认知障碍与血管性疾病之间存在联系。,VaD临床诊断标准：,认知受损严重程度：影响日常生活 至少评价四个认知领域： 执行功能、 注意力、记忆、语言 表达、视空间能力。,。,对认知障碍诊断 实用的方法： 无论其发病机制如何（如心源性栓塞、动脉粥样硬化性、缺血性、出血性或遗传性都使用VCI来描述所有类型的认知障碍.,认知障碍可出现在脑血管疾病发病之后任何时间 , 有些患者可无临床症状，尽管在神经影像学检查发现脑血管病。,VaD可与多种可能影响老年人认知功能的脑或系统性疾病共存。AD和脑血管病有协同效应（由AD导致颞叶侧萎缩，脑血管病也可引起海马萎缩）,脑梗死与（VCI）关系 临床病理学研究表明:梗死体积越大、数量越多、发生痴呆的可能性越高。,脑梗死与（VCI）关系,另一种研究:和部位有关：丘脑、角回、基底节、皮质和皮质下等部位的梗死易引认知损害。,多发性显微镜下梗死与痴呆有关：如弥散性缺氧、炎症、氧化应激或血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）.,脑梗死、AD、痴呆的关系 老年人脑组织中，梗死常与AD并存（混合性病变） 因此脑血管病的预防和治疗措施会降低痴呆的患病率。,神经影像学和病理学： 目前神经影像学只能发现直径3mm的脑梗死， 而显微镜下梗死和小血管病变（如小动脉硬化）则不在目前扫描的分辨率之内。,基础科学方面： 神经血管单元和脑血流的重要性： 神经元、神经胶质、血管周围细胞被统称为神经血管单元。它们在结构、功能和发育方面相互关联，共同维护脑微循环的动态稳态。神经血管功能的改变参与VCI的发病机制。,神经血管单元与脑稳态 脑需要持续的血流供应，脑血流（cerebral blood flow CBF）中断会导致脑功能紊乱甚至死亡。,精确的脑血管调控机制保证了脑的血液供应和能量需求之间的匹配。 因此神经活动可导致CBF显著增加，（功能性充血）为脑活动增加能量底物，同时排出毒性代谢产物。,脑血管自动调节功能能使CBF在一定的血压范围内保持恒定，保护脑组织免受不必要的灌注压波动。,脑内皮细胞上的特异受体可转导机械性、化学性刺激，释放一氧化氮、内皮素和前列腺素等强效信号分子。这些内皮细胞能发挥多种功能，如局部血流分布、免疫监督（与血管周围细胞协同）和凝血平衡。,重点讨论 脑血管病和神经血管变性相关的微血管改变,VCI和AD均伴有显著的微血 管改变。 微血管基底膜增厚、扭曲及数量减少。小动脉呈（洋葱皮样变发生玻璃样变）是微出血的原因。,血管管腔侧的转运体可排出脑的代谢产物: 包括B-淀粉样蛋白（AB），它是一种强效血管收缩机，能抑制功能性充血、破坏血管自动调节功能。AD患者脑血管内皮平滑肌收缩力增大，会促进此种情况，导致CBF降低。,VCI和AD 主要危险因素-高血压 高龄 糖尿病 均可损害微循环中的内皮依赖性反应并减弱功能性充血。,神经血管功能紊乱的机制： 氧化应急和炎症的作用 是神经血管功能紊乱的关键致病因素 。 氧化应急诱导和抑制了内皮功能释放内皮生长因子和前列腺素，增加血管通透性。B-淀粉样蛋白（AB） 上述两种原因主要是由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶释放自由基所致。,脑白质和BBB改变是VCI早期表现，触发了血管炎性反应和轴突脱髓鞘，破坏神经纤维跳跃传导，减慢神经纤维传导速度。,低密度脂蛋白相关受体-1，导致B-淀粉样蛋白（AB）堆积引脑血管功能障碍加重。,遗传性小血管综合症 VCI最常见的遗传病因： 临床表现: 有先兆性偏头痛，情感障碍、复发性卒中或认知障碍为特征。,影像学上表现: 广泛性WMLs、腔隙性脑梗死、微出血和脑萎缩。,大量研究报道血管老化指标与认知损害或无症状脑血管病之间有强烈相关性。 这些相关性与年龄、心血管病危险因素相关。提示大动脉损伤和脑小血管病有共同的病理、生理学机制。,颈动脉内膜中膜的增厚（LMT）与VCI相关性 ： 所有的研究都观察到颈动脉LMT与认知功能呈负相关性。即动脉越厚、认知功能越差。（校正年龄和教育水平后仍存在统计学显著性）,颈动脉LMT的临床意义 可能反应高血压患者血压增高引起的中膜增厚，也可能反应动脉粥样硬化危险因素导致的内膜增厚，常见于二者联合作用。,动脉粥样硬化性脑血管病变与VCI相互联系机制 可能包括：大血管血栓形成的闭塞引起的慢性脑组织低灌注； 颈动脉斑块破裂或血栓形成导致远端血管闭塞； 血压调节紊乱影响了BBB的完整性；大血管、小血管对动脉粥样硬化共同遗传的易感性。,动脉的僵硬度与VCI 与年龄相关性-动脉的僵硬度与弹力蛋白减少和胶原蛋白增多有关。血管壁的性质发生改变。,血压的变异性与卒中关系 2010年在亚特兰大召开的第59届美国心脏病学会年会上公布了英国一项实验再分析结果，提出了血压的变异性（Blood pressure variability BPV）血压水平是影响卒中预后的重要危险因素，并将BPV作为高血压重要治疗手段。,BPV是指在一定时间内血压波动的程度，是体内神经内分泌调节、行为因素等综合平衡的结果，是人体血压的本质特征之一。,BPV对脑血管的影响日益受到重视 脑血管对血压变化具有自动调节能力，当血压在一的范围内波动时，脑灌注压可保持在相对平稳的水平；但如果波动范围过大，超出脑血管自动调节能力，会导致血管事件发生。,血压异常变化可通过血管内膜病变促使动脉粥样硬化的发生。而动脉粥样硬化也是引起血管性痴呆的重要因素。,BPV对于卒中的发病风险和临床转归具有重要影响，因此需要更新血压管理的观念。应完善血压监测，除测量血压水平外更需注意BPV，尽早选择优化降压方案。,老年性高血压：（70岁以上）目标值： 多项研究证实高龄患者血压为15080mmHg以下是安全的，并能显著降低卒中和卒中相关性死亡风险。,颅内动脉粥样硬化性狭窄（intracranialatherosclerotic stenosis,IAS）。 是心脑血管疾病重要病理学础， 血脂代谢紊乱是动脉粥样硬化最主要危险因素。,调节血脂，控制高血压，和提倡良好的生活方式。其中调脂治疗是最重要有效的措施之一。,危险因素分可干预和不可干预两类。,前者包括：高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症、吸烟、肥胖、和代谢综合症等。后者包括;年龄、性别、种族。,可干预的危险因素 血脂 芬兰的一项心脑血管病危险因素，衰老和痴呆研究显示： 中年期检测的血浆总胆固醇水平能很好的预测21年后的认知损害。校正他汀类药物治疗后这一相关性减弱。,有研究表明高脂血症与椎动脉颅内段狭窄的发生有显著相关性。 血清胆固醇水平升高（5.18mmolL）. 高脂血症是男性IAS发生的一个独立危险因素。,根据2007年中国成人血脂异常防治指南将高脂血症分为:高TC(血清总胆固醇）血症、混合型高脂血症、低HDL血症。TC(血清总胆固醇）水平降低会增高出血性卒中发生率。甘油三酯（TG）水平增高时，游离脂肪酸可在肾脏，胰腺等器官异位沉积。,低密度脂蛋白（LDL）是血浆中胆固醇含量最高的脂蛋白，是形成动脉硬化斑块的脂质核心。 高密度脂蛋白（HDL）使血液中密度最高，颗粒最小的脂蛋白，具有抗动脉粥样硬化作用。,美国国家胆固醇教育计划成人治疗第三次报告指出满足以下4条之 一，即可诊断为高脂血症； 1 TC 5.72mmol/L;； 2 TG2.26 mmol/L;； 3 LDL3.64 mmol/L;； 4 HDL1.04 mmol/L;,血糖 糖尿病伴随血糖和胰岛素调节紊乱可通过多种机制导致血管和神经元的损害。 高血糖与脑血流的功能性改变有关，当血糖水平得以控制后，脑血流改变可被逆转。,高血糖、胰岛素抵抗、代谢综合症和糖尿病 长期高血糖、胰岛素增多、代谢综合症 糖尿病病程越长，认知功能越差。 反复发作的低血糖会导致老年人出现永久性认知损害。,血压 老年期的高血压与认知减退之间的相关性有争议。,炎症 炎症是多种心血管危险因素与血管神经元损害的一个关键过程。 意大利一项脑老化研究显示： C反应蛋白和白细胞介素6水平同时增高可使VaD发病风险增高3倍。炎症标志物C反应蛋白与VaD有关。,炎症参与血管老化,脑白质疏松（lcukoaraiosis LA） 可见于血管性痴呆、Alzheirmer 病、脑外伤、一氧化碳中毒、糖尿病、正常老年人中有一定比例。,大量临床研究显示： 慢性脑血流低灌注的主要病理学改变为皮质下白质脱髓鞘样改变。 慢性脑血流低灌注会导致皮质下白质神经纤维疏松和胶原细胞增生。,病因不同临床表现各异。 主要临床表现： 认知障碍，情感和行为异常1 认知障碍；2运动障碍；3情感和人格改变；4原发病的表现：如颅内压增高、糖尿病、AD等。解除颈内动脉狭窄因素，改善脑供血可能有效。,影像学特点： 脑室旁白质区及半卵圆中心区双侧斑片或弥漫性低密度区。,有证据表明地中海饮食可减少认知减退。 罗格列酮等：有效的神经细胞激活剂。 叶酸，维生素B12，维生素B6，是同型半旷氨酸产生和代谢通路中关键成分。 白黎芦醇有对抗AB引起的炎性反应 循环维生素D水平减低与认知功能较差有联系。尚有争论。,最新研究 阿司匹林：抑制炎性性反应，保护神经元。,国内最新研究报道： 丹参酮、雷公藤、华中五味子酮、苦参碱、大豆甙元、等多种植物提取物如：还脑益聪方、参乌胶囊、当归芍药散、等诸多中药复方制剂，具有抗AD的病理作用。抗炎治疗成为AD一种新的治疗趋势。,体力活动和躯体功能 体力活动可能会增高脑组织神经营养因子水平，改善脑血管功能和脑灌注，减轻应激反应即通过突触发生和神经发生促进脑的可塑性。长期,规律的体力活动，包括剧烈活动，步行与认知水平较高，认知减退较少以及VaD发病风险较低密切相关。,饮酒 唯一确定对认知损害的危险因素是大量饮酒。 另一项研究；不经常饮酒，从不饮酒相比，小量饮酒相对认知功能有益。,个体差异 肥胖 体重指数于所有痴呆和VaD之间呈U型关系，过高和过低痴呆的风险高于正常者。 中年期的BMI与 VCI密切相关；老年期检测的BMI与认知损害呈负相关。 所有研究都表明腰臀比例与高血压与痴呆发病风险增高有关。,血糖与脑血流影响 高血糖与脑血流的功能性改变有关，当血糖水平得以控制后，脑血流改变可逆转，,糖尿病病程越长，认知功能越差。 反复发作的低血糖会导致老年人出现永久性认知损害。,其他： 冠状动脉性疾病：冠状动脉硬化的严重程度与认知损害风险增高相关。被证实为VaD的一个独立危险因素。 慢性肾病与代谢性脑病（尿毒症）和高血压脑病也会增高卒中风险。,认知损害的药物治疗： 加兰他敏组对患者认知，功能和行为减退均有显著改善 多奈哌齐研究提供了对VaD治疗有效的最佳证据。加兰他敏对混合性痴呆有效。,。,推荐 1多奈哌齐可用于改善VaD的认知功能（11a级推荐。A级证据） 2加兰他敏可能对VaDAD混合型患者有效（11a级推荐。A级证据） 3卡巴拉汀和美金刚疗效尚未确定（11b级推荐。A级证据）,中年期高血压的是痴呆最重要人群危险因素。 糖尿病也是最重要人群危险因素。,因此血管性和代谢性危险因素应成为预防痴呆的主要目标； 因为中年期血管危险因素与痴呆的相关性较老年期更强，提示中年期时进行干预的一个重要时期。,降压药对痴呆风险的观察性研究结果 1 1 降压治疗对于降低AD风险有一定益处。 2 治疗持续时间越长，预防效果越强。 3 与高龄人群相比，在年龄较低人群中进行治疗更易获益。 4 少数研究表明使用血管紧张素受体阻滞药的患者发生痴呆和风险低于接受血管紧张素转换酶抑制药赖诺普里或其他血管药物治疗的患者。（98%受试者为男性）,血脂 对认知功能而言，高血脂或 血脂异常是一个重要的代谢性因素。强化低胆