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自身免疫性肝病AutoimmuneLiverDiseases 1 自身免疫性肝病的概念 自身免疫性肝病是一种慢性进展性肝脏疾病 女性多见 大多数患者都为40岁以上者 超过40 患者至少并发一种其他肝外自身免疫病 干燥综合症 系统性硬化等 早期有的患者没有症状 病情较重时具有肝炎的症状及体征 化验检查特点是血中出现抗核抗体 ANA 抗线粒体抗体 AMA 抗平滑肌抗体 SMA 等自身抗体 肝功能异常 出现丙氨酸转氨酶 ALT 及天门冬氨酸转氨酶 AST 持续升高 丙种球蛋白 GLO 明显增高 血清白蛋白正常或降低 胆红素也可明显增高 如果肝损害严重 白蛋白降低 凝血酶原时间延长 引起出血 2 自身免疫性肝病发生机制 感染因素 遗传因素 肝细胞或胆管的受体 病原体的抗原 肝细胞膜成分 病原体蛋白抗原 肝细胞及 或胆管细胞免疫性损伤 3 自身免疫性肝病的发病情况 AIH新发生率 1 2 100 000 年 人群比率 10 20 100 000 与其他免疫性疾病相比 累及女性更多见 70 PBC该病的发病率约为十万分之八thesexratioisatleast9 1 femaletomale 4 自身免疫性肝病的临床表现 表现为肝脏损害的特征肝实质损害 自身免疫性肝炎 AIH 胆管损害 原发性胆汁性肝硬化 PBC 原发性硬化性胆管炎 PSC 肝实质 胆管损害 重叠综合征 OS 5 自身免疫性肝病包括 自身免疫性肝炎 AutoimmuneHepatitis AIH 原发性胆汁性肝硬化 PrimaryBiliaryCirrhosis PBC 原发性硬化性胆管炎 PrimarySclerosingCholangitis PSC 自身免疫性胆管炎 AutoimmuneCholangitits AIC 重叠综合征 OverlapSyndromes 6 自身免疫性肝病 AILD 发病机理 宿主易感性免疫耐受的打破诱发因素靶细胞的损害和疾病 7 宿主易感性 AIH PBC女性多见 伴随其他自身免疫疾病PSC男性多见溃疡性结肠炎 60 伴随其他自身免疫疾病HLA相关的自身抗体DR3 抗肌动蛋白抗体DR4 抗平滑肌抗体 抗dsDNA 8 免疫耐受打破 免疫耐受状态机体免疫受到自身攻击的调节机制免疫耐受的打破是自身免疫性疾病发生的关键导致机体免疫系统尤其是细胞免疫对自身抗原的攻击 9 诱发因素 机体对自身抗原的免疫反应内源性抗原的暴露外源性物质的侵入如病原微生物与机体有共同的抗原决定簇形成半抗原机体免疫监控功能异常抗原可以是自身的或外来的 但一定与自身的抗原有交叉反应 10 自身免疫性肝炎AutoimmuneHepatitis AIH 免疫介导的肝细胞损害病理特点为界面性肝炎和浆细胞浸润 球蛋白增高自身抗体女性多见 4 1 激素治疗有效 CzajaAJ36 479 497 11 AIH的病理变化特点 界面性肝炎 界板碎屑样坏死 明显的浆细胞浸润汇管区周围肝细胞碎屑样坏死肝细胞玫瑰花样改变小胆管病变 12 AIH Interfacehepatitis 13 AIH Plasmacellinfiltration 14 AIH的临床表现 症状 体征乏力 消化道症状体征肝外表现 关节炎 甲状腺炎 SLE等实验室检查生化检查 免疫球蛋白 自身抗体等 15 我国AIH比较 临床 生化 自身抗体及评分 分型N性别年龄ALTAST GloANALKM1积分 F M U L U L 或SMA I型2119 240 5287 2206 142 695 2018 6II型55 012 5389 6319 826 1010019 1I型病人血浆球蛋白高于II型 而II型血清转氨酶明显高于I型 赵景民等 中华实验与临床病毒学杂志2002 16 27 30 16 AIH的自身抗体 自身抗体抗核抗体 ANA 抗平滑肌抗体 SMA 抗肝肾微粒体I型抗体 抗LKM 1 抗肝特异性细胞质I型抗原抗体 抗LC 1 抗可溶性肝 胰抗原抗体 抗SLA LP 相关自身抗体核周抗中性粒细胞胞浆抗原抗体 pANCA 抗唾液酸糖蛋白受体抗体 抗ASGPR 17 ANA ANA 是AIH最常见的自身抗体之一 约有75 的I型AIH患者 单独阳性13 和SMA同时阳性54 迄今还没有哪一种肝病特异性ANA被证实对I型AIH有明显的特异性 此ANA亚型对I型AIH的诊断价值有限 18 SMA SMA在AIH阳性率为87 单独阳性33 和ANA同时阳性54 在抗SMA是I型AlH患者血清中能检测到的唯一抗体且滴度较低时 抗F一肌动蛋白抗体阳性对I型AIH有更大的诊断价值SMA靶抗原是肌动蛋白 抗F一肌动蛋白抗体阳性的I型AIH患者往往发病年龄小 治疗效果差 19 抗肝肾微粒体抗体 抗LKM1 包括三种亚型 其中抗LKM一1 抗体被认为是 型AIH的特异性抗体阳性率为70 一95 抗LKM一1抗体阳性的AIH患者往往年龄较轻 临床表现较重 并且IgA缺陷抗LKM一1抗体还可见于超过10 的HCV感染患者 有研究表明抗LKM l抗体高滴度阳性的HCV感染患者应用干扰素后病情恶化 20 抗肝特异性细胞质I型抗原抗体 LC 1抗体 是器官特异性而非种属特异性抗体 在 型AIH患者中的阳性率约为30 抗LC一1抗体为 型AIH的特异性抗体在 型AIH患者的血清中可与抗LKM一1抗体同时存在 也可作为唯一的自身抗体出现该抗体的滴度与疾病的活动度有关 说明它可能参与了疾病的发病过 21 抗可溶性肝 胰抗原抗体 SLA LP 两者为同一抗原 是相对分子质量为50000的细胞溶质分子SLA是AIH 的标志性抗体 也是AIH中惟一特异的自身抗体 仅见于AIH 型它与疾病严重程度相关 参与了AIH的发病过程 22 抗唾液酸糖蛋白受体抗体 ASGP R抗体 是I型AIH的又一特异性抗体 在I型AIH中的阳性率 8O ASGP R主要表达门静脉周围的肝细胞表面该抗体与疾病活动度密切相关 经免疫抑制治疗后抗体滴度下降 疾病复发时又重新出现可作为判断疾病活动度 监测治疗反应的指标 23 抗中性粒细胞核周抗体 pANCA pANCA在AIH约90 为阳性 在隐源性慢性肝炎中 检测pANCA常常有助于AIH的诊断 但pANCA目前尚未作为AIH诊断的常规指标 其诊断AIH的特异性和对预后评价的意义尚不明确 24 AIH诊断 诊断依据 肝脏损害表现 ALT升高免疫紊乱表现 球蛋白或IgG升高大于正常1 5倍 ANA SMA或抗LKM1成人 1 80 儿童 1 20 抗线粒体抗体 AMA 阴性组织学改变 表现为界面性肝炎 无胆道损害 无结节等 25 AIH诊断 排除诊断 排出遗传性疾病 1 抗胰蛋白酶 血浆铜蓝蛋白 铁蛋白 血清铁排出病毒性肝炎 病毒性肝炎A E CMV EBV等排出酒精性肝病 酒精摄入 25g d排出药物性肝病 无肝脏毒性药物应用史 26 AIH诊断的积分系统 27 自身免疫性肝炎的分型 28 AIH小结 AIH诊断要点 女性多见 90 临床表现 乏力 消化道症状 黄疸 肝脾肿大生化检查 转氨酶 Tbil升高 球蛋白增加等自身抗体 ANA SMA 抗LKM1 抗SLA LP pANCA 抗ASGPR以及抗LC1肝活检病理 界面性肝炎 汇管区浆细胞浸润排出其他原因肝损害AIH治疗 强的松单独或联合硫唑嘌呤治疗 29 原发性胆汁性肝硬化PrimaryBiliaryCirrhosis PBC 30 PBC的基本特征 进行性 非化脓性 破坏性小胆管炎自身免疫性疾病 抗线粒体抗体 AMA M2 抗核蛋白抗体 S 100 抗核包膜蛋白抗体 GP210 ALP GGT升高女性多见 6 22 1 40 65岁早期无黄疸 无肝硬化 HeathcoteEJ ManagementofPBC Hepatology2000 31 1005 1013 31 PBC发病机理 与PBC相关的微生物线粒体抗原肠杆菌戈登分枝杆菌逆转录病毒支原体 32 发病机理小结 T淋巴细胞介导的细胞毒效应在PBC中起主要作用B和T淋巴细胞均参与PBC时胆管的破坏和炎症反应 特别是CD4 TCRabcells丙酮酸脱氢酶复合体E2 PDC E2 是CD4T细胞免疫应答的靶抗原 HLA A2限制性CTLPDCE2表位肽 aa159 167 33 PBC的病理变化特点 慢性进行性 非化脓性 破坏性胆管炎小叶间胆管变性坏死 基底膜破坏淋巴细胞 浆细胞浸润小叶间胆管减少或消失 细小胆管增生汇管区淋巴细胞聚集 滤泡 肉芽肿形成肝细胞羽毛状变性肝纤维化和肝硬化 34 35 病理分期 I期 汇管区炎症 小叶间胆管破坏 肉芽肿形成II期 汇管区周围炎症 胆管增殖 闭塞III期 碎屑样 桥接样坏死 纤维间隔形成IV期 肝硬化 36 病理特点 37 PBC的临床表现 临床表现乏力 70 搔痒 69 黄疸 30 色素沉着 55 肝大 50 脾大 30 黄色瘤 20 无症状 30 门脉高压代谢性骨病脂溶性维生素吸收障碍尿路感染肿瘤 38 伴随疾病及临床表现concomitantdiseases 干燥综合征 70 90 肾小管酸中毒 60 胆结石 30 风湿性关节炎 15 20 甲状腺疾病 15 25 硬皮病 15 雷诺综合征 15 脂肪泻 celiacdisease 炎性肠病 39 生化检查 ALP GGT 3 4倍以上 ALT AST 小于5倍 BilirubinCholesterol 40 PBC相关自身抗体 AMA M2灵敏性95 SP100特异性97 敏感性30 GP210特异性99 敏感性10 41 41 AMA 其抗体主要是与丙酮酸脱氢酶复合体E2相反应 约占PBC患者中的95 高滴度AMA是PBC患者的重要血清学标志 并且这种高滴度AMA可在PBC的临床 生化和组织学表现之前就出现 因此 AMA检测成为诊断PBC的重要检测项目 42 AMA AMA可分为M1 M9共9个亚型除M2型抗线粒体抗体外 其他各型抗线粒体抗体 如M4 M8 M9 对PBC的检测也有重要意义 43 抗核点抗体 根据报道已经证实抗核点抗体出现在所有的哺乳动物细胞中该抗体在AMA阴性PBC患者中有60 为阳性 而在AMA阳性患者中只有20 为阳性 提示其有助于AMA阴性PBC患者的诊断 44 两种主要的抗核点抗体 抗Sp100抗体抗早幼粒细胞性白血病 PML 抗体 45 抗核点抗体SP100 抗Sp100抗体是PBC特异性自身抗体 其靶抗原Sp100为可溶性酸性磷酸化核蛋白 大约20 30 PBC患者血清中含有抗Sp100核蛋白该抗体在PBC中特异性约为97 其敏感性为30 46 两种主要的抗核点抗体 约90 的PBC患者可同时检测到抗PML抗体和抗Sp100抗体 两者具有相同的敏感性和特异性出现抗Sp100抗体和抗PML抗体的PBC患者病情进展快 预后较差 47 抗核包膜自身抗体 对自身免疫性肝病的诊断具有重要临床价值的抗核包膜 被 蛋白抗体主要有 抗gp210抗体 抗P62抗体 抗核板素抗体 抗核板素联合多肽抗体和抗核板素B受体 48 GP210 特异性高达99 敏感性可达10 41 抗gp210抗体可与AMA同时出现 其存在于20 47 AMA阴性的PBC患者中 对于临床 生化和组织学表现疑诊PBC而AMA阴性的患者 或AMA阳性而临床症状不典型 存在重叠综合征 如与干燥综合征重叠 的患者 抗gp210抗体检测有重要价值抗gp210自身抗体出现在有明显的胆汁淤积和严重的肝功能损害患者中 提示其疾病的预后不良 49 B超 早期可以无任何变化沿肝内胆管走行可见回声增强呈 干树枝 改变胆管闭塞其他肝病表现 50 PBC诊断 ALP GGT 胆红素 胆固醇 B超检查 胆管扩张胆管无异常 进一步胆道系统检查 AMA ANA IgsAMA Igs 肝活检 ERCPPBCAMA阴性PBC 肝活检 HeathcoteEJ Hepatology2000 31 1005 1013 51 PBC小结 诊断要点中老年女性临床表现 乏力 搔痒 黄疸生化检查 ALP GGT升高明显 免疫球蛋白尤其IgM升高自身抗体 AMA和 或 M2阳性 GP210 SP100阳性B超 肝内沿胆管走行回声增强 胆管闭塞病理为胆管炎和肉芽肿形成 管腔狭窄治疗熊去氧胆酸 保肝 抗纤维化治疗 肝移植 52 原发性硬化性胆管炎PrimarySclerosingCholangitis PSC 男性胆汁淤积表现自身抗体 抗中性粒细胞抗体 ANC B超 肝内外胆管狭窄 闭塞ERCP发现肝内外胆道闭塞 串珠样改变病理 汇管区炎性细胞浸润 界面性肝炎 洋葱样纤维化 胆管闭塞和消失 53 PSC病因 肝移植后常常再发儿童PSC与免疫缺陷有关 如低丙种球蛋白血症AIDS CMV 隐孢子虫属 54 PSC病理 早期 胆管炎症 增殖后期 胆管梗阻 闭塞 胆汁淤积肝硬化 55 56 57 ERCP 58 PSC临床表现 黄疸ALP GGT升高自身抗体阳性 ANCA 60 90 60 伴有溃疡性结肠炎 59 PSC小结 诊断要点男性进行性加重的胆汁淤积自身抗体 ANCAERCP显示肝内外胆管闭塞病理表现为汇管区炎性细胞浸润 界面性肝炎 洋葱样纤维化 胆管闭塞和消失ERCP发现肝内外胆道闭塞 串珠样改变 60 自身免疫性胆管炎AutoimmuneCholangitits AIC 兼有PBC和AIH表现AMA阴性 但ANA高滴度IgM增高不明显生化改变和病理与PBC相似大量浆细胞浸润无玫瑰样肝细胞及多核细胞浸润 61 自身抗体比较 62 重叠综合症OverlapSyndromes 对于同时具有PBC ALP升高2倍以上 AMA阳性 肝脏有胆管损害 和AIH ALT升高5倍以上 血清IgG升高2倍以上或ASM阳性 肝脏中度以上碎屑样坏死 主要特点各2个以上者 应诊断为PBC和AIH重叠综合征 AIH和PBC 10 20 AIH和PSC 2 8 63 自身免疫性肝炎和其它肝病的关系 Autoimmunehepatitis Autoimmunecholangitis ChronicHepatitis PBC PSC Cryptogenichepatitis 2 8 13 10 11 10 20 64 治疗 65 AIH治疗 抗炎 抗氧化和抗纤维化治疗支持对症治疗免疫抑制剂治疗肝移植 66 免疫抑制治疗药物选择 67 糖皮质激素治疗的适应症 68 儿童治疗药物和用法 69 治疗评价及对策 效果评价标准对策疾病缓解症状消失强的松逐渐减量 6周 血清胆红素及球蛋白正常 停用硫唑嘌呤血清转氨酶正常或2倍以内定期监测复发肝脏组织学正常或仅轻度炎症无界面性肝炎表现治疗失败临床表现 肝脏生化检查及强的松60mg d或组织学恶化强的松30mg d 硫唑嘌呤150mg d肝脏酶学检查增加67 疗程至少一个月出现黄疸 腹水和肝性脑病每月逐渐减量至标准维持量 70 治疗评价及对策 效果评价标准对策部分应答部分临床和生化检查改善减量至维持量以防止病情恶化肝脏组织学部分改善尚无确切治疗建议3年治疗疗程无显著缓解病情无恶化药物毒性全身骨质疏松 肥胖根据副作用程度减量或停药严重血细胞减少症 不稳定糖尿病以可耐受的剂量维持治疗情绪不稳定 不稳定高血压 71 强的松治疗建议 40mg 日 一周32mg 日 二周20mg 日 二周16mg 日 二周12mg 日 二周8mg 日 二周4mg维持二年后减量至停药 72 其他治疗方法 原位肝移植 终未期肝硬化患者 晚期AIH是肝移植最好的指征 5年后长期存活达90 以上 强的松不能耐受者 可选择免疫抑制剂 cyclophosphamide cyclosporinA tacrolimus 他克莫司 等布地奈德 budesonide 联合硫唑嘌呤 已完成II期临床研究 疗效较强的松好 维持剂量低 副作用更小 DigDis 2011 29 4 411 5 Epub2011Aug30 新的免疫抑制剂如MycotenolateMofetie与Rapamycin已初步用于肝移植后的治疗 此外尚有应用免疫调节剂如IL 10 T细胞基因蛋白产物的单克隆抗体 抗T细胞增殖 亦在初步研制阶段 73 PBC的治疗 对症治疗保肝治疗抗纤维化治疗并发症治疗 74 PBC的治疗 对症治疗搔痒的治疗消胆胺 cholestyramine 4g开始 最大24g 天 利福平 150mg Bid 10mg kg day 苯巴比妥钠 60mg Qn阿片受体拮抗剂 纳络酮 naloxone 血浆置换保肝治疗甘草甜素制剂抗自由基治疗 75 PBC的治疗 抗纤维化治疗维生素C维生素E丹参制剂其他有关药物并发症治疗门脉高压骨质疏松 维生素D 1000IU d 和钙剂 1 5g d 激素替代疗法 HRT 脂溶性维生素补充 76 PBC的治疗 熊去氧胆酸 ursodeoxycholicacid UDCA 免疫抑制剂糖皮质激素硫唑嘌呤 azathioprine 环磷酰胺 cyclosporine 氨甲蝶呤 methotrexate 肝移植 77 熊去氧胆酸 UDCA UCDA为二羟胆酸 是机体正常胆汁酸的一部分 约占1 UCDA最初用于治疗胆固醇性胆结石对PBC PSC 囊性纤维化并慢性肝病 某些药物性肝损害 各种慢性肝炎等化学合成制剂和生物提取制剂 78 熊去氧胆酸 UDCA 作用机理 减轻内源性胆盐毒性稳定肝细胞膜降低疏水性胆汁酸对肝细胞膜的破坏利胆作用抑制肠道吸收毒性内源性胆盐抑制有毒内源性胆盐进一步分泌至胆汁通过改变细胞代谢减少胆盐的毒性保护线粒体 抗细胞凋亡减轻线粒体膜通透性改变阻止Bax移位 79 熊去氧胆酸 UDCA 作用机理 免疫调节作用影响肝脏HLA表达抑制B细胞 降低免疫球蛋白抑制Th2细胞产生IL 1 IL 6等抑制Th1细胞产生IL 2等 降低CTL活化抑制 IFN产生影响细胞内信号传导UCDA及其结合物是有效的肝细胞内Ca2 拮抗剂 刺激肝细胞内钙外流 减少细胞损伤影响肝细胞内蛋白激酶活化 刺激胆汁的细胞外渗作用 80 UDC