慢性乙型肝炎诊治新进展赵彩彦教授

慢性乙型肝炎诊治新进展,赵彩彦 教授,流行病学研究新进展 实验室诊断研究新进展 治疗新进展 - 抗病毒治疗方案的优化 - 停药问题 - 特殊人群治疗 展望：潜在的新抗病毒药物作用靶点,主要内容,近年来乙型肝炎流行病学特点发生的明显变化,人群HBV感染率和HBsAg流行率明显下降人群HBV标志物模式改变HBV围生期和水平传播减少急性乙型肝炎发病率下降HBeAg阴性乙型肝炎的比例上升HBV变异株增加肝癌的发病率和死亡率下降,庄辉. 乙型肝炎流行病学研究进展. 国外医学. 流行病学传染病学分册, 2004, 31(3): 133-135.庄辉. 乙肝流行病学新进展. 病毒性肝炎治疗新进展课件. 1-7.,乙肝疫苗接种显著减少围生期和水平传播,1,2,3,4,5,6,7,8,0,2,4,6,8,10,12,HBsAg 阳性率 (%),0.7,1.5,1.2,7.8,9.3,9.5,1.0,1.1,1.3,1.1,1.8,10.7,10.5,10.1,9,10,2.5,2.5,1992,1992、2006年10岁以下儿童 HBsAg阳性率,1992、2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查,2006,年龄 (岁),庄辉. 乙肝流行病学新进展. 病毒性肝炎治疗新进展课件. 1-7.,1992、2006年 HBsAg阳性率年龄分布,1992、2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查,乙肝疫苗接种普遍开展后青少年的HBsAg阳性率显著下降,庄辉. 乙肝流行病学新进展. 病毒性肝炎治疗新进展课件. 1-7.,HBV标志物模式改变,我国15岁以下儿童抗- HBc阳性率明显下降，而抗- HBs阳性率则显著上升，年龄越小，变化越明显,我国1992年和目前14岁组抗-HBs阳性和抗-HBc阳性率,抗-HBc阳性,庄辉. 乙肝流行病学新进展. 病毒性肝炎治疗新进展课件. 1-7.,进行筛查、免疫接种和其它预防措施后急性乙肝发病率下降的情况,Wexler DL. Hepatitis B and refugees: a clinical perspective. 2002. Accessed August 19, 2005.,HBV 变异株增加,S区和前S区变异：可产生免疫逃避株，常规乙肝疫苗预防无效C区和前C区变异：在亚洲，HBeAg阴性患者平均50有前C区变异P区变异：最常见的是HBV多聚酶区发生变异，长期应用核苷(酸)类似物可出现各种耐药变异株,庄辉. 乙肝流行病学新进展. 病毒性肝炎治疗新进展课件. 1-7.,HBeAg阴性比率上升,HBeAg阴性比率增加的主要原因：HBV长期持续感染导致HBeAg血清自发转化持续免疫压力导致HBV变异株的选择（主要为前C区和C启动子变异）乙肝疫苗的普遍接种导致急性HBV感染的比例下降（急性HBV感染者多为HBeAg阳性）检测方法的灵敏度提高,各国HBeAg阴性比率的变化情况,庄辉. 乙肝流行病学新进展. 病毒性肝炎治疗新进展课件. 1-7.,肝癌的发病率和死亡率下降,台湾6-14岁儿童肝癌发病率：,广西隆安县10-19岁肝癌死亡率：,庄辉. 乙肝流行病学新进展. 病毒性肝炎治疗新进展课件. 1-7.,流行病学研究新进展 实验室诊断研究新进展 治疗新进展 - 抗病毒治疗方案的优化 - 停药问题 - 特殊人群治疗 展望：潜在的新抗病毒药物作用靶点,HBsAg定量检测可指导临床抗病毒治疗,PegIFN alfa-2a治疗48周,HBsAg 水平可预测3年后HBsAg清除率,对随机多中心研究的回顾性分析,386例HBeAg阴性慢乙肝患者随机接受PegIFN alfa-2a(180ug/w)+安慰剂（n=127）或PegIFN alfa-2a(180ug/w)+LAM(100mg/d) （n=137）或LAM (100mg/d)单药（n=122）治疗48周，随访24周. Maurizia RB, et al. HEPATOLOGY 2009;49:1141-1150.,52%,12/23,2.3%,4/171,3年后HBsAg 清除率 (%),30%,13/43,2.6%,4/155,48周时HBsAg水平（IU/mL）,10 10,48周时HBsAg较基线下降值（log10 IU/mL）, 1.0 1.0,P0.0001,P1log10 IU/mL,26% 的患者在3年内可实现HBsAg转阴,HBsAg定量检测可预测停药后持久应答,11例替比夫定治疗患者因达到停药标准(HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换.HBV DNA PCR检测不到.ALT正常后至少持续24周以上; HBeAg阴性患者HBsAg转阴.HBV DNA PCR检测不到.ALT正常后至少持续24周以上)而停药.谢青.,P=0.049,0.17,周,0.21,0.25,0.23,1.49,1.65,1.8,2,P=0.031,P=0.015,P=0.006,HBsAg比基线的下降值 (log IU/ml),停药后无持久应答停药后维持持久应答,替比夫定治疗104周期间HBsAg水平显著降低，可预测停药2年维持完全应答,瞬时肝弹性测定（FibroScan）诊断肝纤维化的新方法,一种无创、无痛、直观、可重复、定量评价肝纤维化的一种方法可用于诊断CHB患者显著纤维化和肝硬化,流行病学研究新进展 实验室诊断研究新进展 治疗新进展 - 抗病毒治疗方案的优化 - 停药问题 - 特殊人群治疗 展望：潜在的新抗病毒药物作用靶点,抗病毒治疗方案优化选择需考虑的因素,侯金林.慢性乙型肝炎抗病毒治疗方案的优化选择. 病毒性肝炎治疗新进展课件. 22-27.,ALT2ULN andHBV DNA 9 log,GLOBE研究:全球注册试验,随机双盲多中心研究，1367例患者随机予LdT600mg/d（n680）和LAM100mg/d（n687）治疗2年，Han S, et al. DDW 2007. Poter S1777. Zeuzem S, et al. Journal of Hepatology. 2009; 51: 11-20.,77%,61%,0,20,40,60,80,100,ALT2ULN,治疗104周HBV DNA阴转率%,n=295,n=80,56%,总计,n=458,HBeAg阳性患者,30%,47%,36%,0,20,40,60,总计,HBeAg 血清学转换率%,n=295,n=80,替比夫定,ALT2ULN,n=458,ALT2ULN and HBV DNA 9 log,基线优化：替比夫定治疗基线ALT2ULN且HBV DNA9log的HBeAg阳性患者104周约50%获得 HBeAg 血清学转换,GLOBE研究,基线优化：基线HBV DNA7log的HBeAg阴性患者治疗104周可获得更高的HBV DNA阴转率及更低的耐药率,* p 0.05,HBeAg阴性患者,*,26%,21%,3%,11%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,所有患者,4 log10 copies/mLor 2000 IU/mL,完全应答HBV DNA 300 copies/mL or 60 IU/mL,部分应答HBV DNA 3004 log10 copies/mLor 602000 IU/mL,24周: 早期疗效预测,Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007; 5: 890-97.,12周: 原发性无应答评估,初始治疗,24周阿德福韦酯组病毒载量 4 log10 copies/ml的患者占阿德福韦酯组的61%,阿德福韦酯替比夫定,- 0.89 log,从24周下降的HBV DNA,- 2.30 log,换用替比夫定 (n = 29),阿德福韦酯 (n = 26),与基线相比血清HBV DNA的平均变化值（ log10）,阿德福韦酯,周,治疗过程中方案优化：阿德福韦酯治疗24周时疗效欠佳患者换用替比夫定可明显降低病毒载量,Chan LY, et al. Ann Intern Med 2007;147:745-754.,IIIb期随机.对照的国际多中研究, 入选的135名HBeAg阳性患者经两次随机接受替比夫定与阿德福韦酯治疗：第一次按照1: 2比例随机将患者分成两组：替比夫定组（A组）和阿德福韦酯组（B+C组）。第二次随机是在治疗24周后，阿德福韦酯组再按照1: 1的比例将患者随机分成两组：B组继续服用阿德福韦酯继续治疗到52周；C组患者改为服用替比夫定，继续治疗到52周（C组）,耐药预防处理方案优化：强病毒抑制能减少耐药发生的风险,阿德福韦144 周耐药 vs 48周病毒载量n = 114 HBeAg 阴性患者,拉米夫定长期耐药 vs 24周病毒载量(中线29月随访)n = 159 HBeAg 阳性患者,Locarnini S et al. J. Hepatology 2005;42(Suppl 2):17Yuen et al., Hepatology 2001; 34(4):785-791,159 HBeAg 阳性慢乙肝患者接受拉米夫定治疗长期随访研究(平均随访29.6个月),观察24周病毒载量与长期耐药及病毒学突破的关系.114例HBeAg 阴性慢乙肝患者接受阿德福韦治疗4年,观察48周病毒载量与144周耐药关系,管理的优化：4P管理模式,预防性Prevention ：预防不良依从性和耐药风险,预测性Prediction ：预测和监测治疗应答及耐药风险，及时采取应对措施,个体化Personalization ：依据患者个体特征、患者需求、治疗目标、可选择的药物进行针对治疗,参与性Participation ：通过医患沟通促使患者全程主动参与抗病毒治疗的管理,侯金林.慢性乙型肝炎抗病毒治疗方案的优化选择. 病毒性肝炎治疗新进展课件. 22-27.,抗病毒治疗的停药问题：慢乙肝抗病毒治疗可以实现有限疗程,2009 EASL 指南：治疗终点,治疗终点,血清 HBV DNA检测不到(10-15IU/ml),HBsAg 消失伴有/不伴有抗-HBs出现,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology 2009; 50: 227-242.,理想治疗终点(HBeAg+与 HBeAg-),满意治疗终点(HBeAg+),基本的治疗终点(HBeAg+ 与 HBeAg-),HBV 感染完全恢复长期预后改善,持续HBeAg血清学转换与患者临床预后改善相关,核苷类似物治疗：维持HBV DNA 低于检测下限 干扰素治疗：停药后持久抑制HBV DNA,HBeAg 血清学转换,2009年 EASL指南首次提出有限治疗策略,HBeAg+ 和 HBeAg- 患者 治疗48周,获得HBeAg血清学转换的HBeAg+ 患者：实现HBeAg血清学转换伴HBV DNA检测不到后24到48周可以考虑停药,干扰素治疗,核苷（酸）类似物治疗,有限治疗策略,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology 2009; 50: 227-242.,替比夫定的强病毒抑制和高HBeAg血清学转换使更多患者实现停药目标,1,3,4,数据源于不同的研究,非直接对照,2,42%,1.姚光弼,等.肝脏,2007,12:81-87.2.Mao YM, et al. APASL 2009.FP 098.3.Yao GB, et al. J Hepatol 2008; 48:A714.4.Jia JD, et al. APASL 2009. FP034.,妊娠期妇女 儿童 老年人 异基因造血干细胞移植患者 重症乙肝患者 肝移植患者,特殊人群的抗病毒治疗,育龄期妇女抗病毒治疗应认真进行利益-风险评估,谢仕斌,高志良.妊娠期妇女抗乙型肝炎病毒治疗的合理用药.病毒性肝炎治疗新进展课件. 35-37.,对非妊娠期妇女首选以干扰素为基础的治疗，在干扰素治疗过程中避免怀孕 (VI) 如妇女在口服抗病毒药物治疗过程中怀孕，可继续用妊娠药物分级B*级的药物治疗(VI),APASL指南对育龄期女性患者建议,育龄期女性患者,* 在动物试验无风险, 人体试验未知,Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263283.,妊娠期妇女抗乙型肝炎病毒治疗的合理用药,在中国替比夫定是唯一的FDA批准的妊娠分类B级的核苷类似物（其他均为C级）,谢仕斌,高志良.妊娠期妇女抗乙型肝炎病毒治疗的合理用药.病毒性肝炎治疗新进展课件. 35-37.,流行病学研究进展 实验室诊断研究进展 治疗新进展 - 抗病毒治疗方案的优化选择 - 停药问题 - 特殊人群 展望：潜在的新抗病毒药物作用靶点,潜在的新抗病毒药物作用靶点,10. 病毒的不同成 分进行组装， 组成一个新的 完整的病毒体,细胞外间隙,肝细胞,HBV与肝细胞膜上的受体结合，进入肝细胞内,2. 病毒脱壳,3. DNA修补,4. 转录,5. 四个不同的RNA 分子离开细胞核,6. mRNA翻译 成病毒蛋白 的氨基酸序列,7. 摄取mRNA进入新合成的病毒核心内,8. 由逆转录酶 合成负链,9. 由DNA聚合酶合成正链,11.新的HBV离开肝细胞去感染其他细胞,细胞核,核苷（酸）类抗病毒药物作用于此,设计合成HBV大包膜蛋白的衍生物蛋白来抑制HBV进入细胞的过程,尚无针对该靶点的药物,德国学者设计出能够持续有效清除含cccDNA的受感染细胞的抗体，目前仍在研究中,针对装配过程：血红素加氧酶-1（HO-1）可能成为新的抗病毒选择,尚无针对HBV从细胞中释放的药物,结 论,近年来，乙型肝炎流行病学特点发生了明显变化随着检验新技术发现和应用，实验室诊断将为临床诊断治疗以及预后判断提供更为可靠和有效的依据CHB抗病毒治疗可通过基线优化、治疗过程中的的病毒学应答及监测耐药等进行方案优化“有限治疗”是已成为治疗CHB的一种新策略特殊人群的抗病毒治疗随着相关临床证据的不断积累，治疗越来越趋于规范化研究潜在的新抗病毒药物作用靶点为今后设计发展新型抗HBV药物指明了方向,