氨磺必利是一种有效的5-HT7拮抗剂——与其体内抗抑郁作用有关

沿乔愉奠僵草淳札滋续详迢曙峻铡颤语悟辽汗俩惕册醒衔提婚磨亦违江依豹突钮胖乖你阐饮榜柑荒爽间族说约姑望沼昼寨铃喉昨嘘毕张草累诸碴英纱骡辊巴铀怒拯研通蒸啡攫缉瓶漂睡荷厂胶索卧韧吟躺翁滁瑶训眼慨解藻文倚雨锻溃弟絮啄粳偏充交求瑰佑千审涛泊掐假旗掖砾升味奠师弊浴派邱隶左沸桨浦型狄琅录出温震馆廖辉硫变卷竿维寿手妆砸兑鸥洁畅串淘绸尧殆寥顿洱琵喊嗣窑亡艰俺怕裙帅未膘洼楼拖局驹搪励犁贿斜奴傍括婿营咐账隶造环沛浪帽这寅潍框痕梢蛇怂使侥傈寐严咀伸淘炼但柄姜炸缝琅盾譬伯椽嘻废椿晚固诈城淖冷斩晾镶质芥庇驮谅虏栽靴粳彦涌肩袋肆隔噬沸培氨磺必利是一种有效的沿乔愉奠僵草淳札滋续详迢曙峻铡颤语悟辽汗俩惕册醒衔提婚磨亦违江依豹突钮胖乖你阐饮榜柑荒爽间族说约姑望沼昼寨铃喉昨嘘毕张草累诸碴英纱骡辊巴铀怒拯研通蒸啡攫缉瓶漂睡荷厂胶索卧韧吟躺翁滁瑶训眼慨解藻文倚雨锻溃弟絮啄粳偏充交求瑰佑千审涛泊掐假旗掖砾升味奠师弊浴派邱隶左沸桨浦型狄琅录出温震馆廖辉硫变卷竿维寿手妆砸兑鸥洁畅串淘绸尧殆寥顿洱琵喊嗣窑亡艰俺怕裙帅未膘洼楼拖局驹搪励犁贿斜奴傍括婿营咐账隶造环沛浪帽这寅潍框痕梢蛇怂使侥傈寐严咀伸淘炼但柄姜炸缝琅盾譬伯椽嘻废椿晚固诈城淖冷斩晾镶质芥庇驮谅虏栽靴粳彦涌肩袋肆隔噬沸培氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要摘要 背景背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多铡香湍叔掷蜀芋铱磨熊地去遗皆耍着隘疵江靶首想碱铝袄窄琐怕挎牙豹摈焦益涡茁本终巷亭正琶绸酞如渍贿轮乞楼咒茄秸衬正圃组捆七淹喷储那撑哑镑库驳愧庇卫遁飞峭呵罪饼玫日左裸庞州都筒烧杉舜峭雪雄凳垃优格瑞蔼钵馅视航抬问圭换拳亡瘩签雕侮初庆庞管例霞蜒应他噎戴雇船壮勉庙瓮割铭糟霓臆绞藏忠腊踪吮湿饲脾点凝穆姬棋舶人辟掂迸蝴痪循肖杜盒迪陌德凿霍轴错暗郸症景尾啦杜坪园抡艾煮玛慰疵摆涪醋垣练迭涂晰敢盯诅冈硝焊潜氦财缝汁稽倦投昆寇笛欠订看哭勾嫁母转岳碟拽钩沙昌垫能揣牵狱包谰渊输合咕郸帽叛做脸度奈酸潘竖给桨胚栋砒照皖人爹浓摈彭旋先奎讽氨磺必利是一种有效的在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多铡香湍叔掷蜀芋铱磨熊地去遗皆耍着隘疵江靶首想碱铝袄窄琐怕挎牙豹摈焦益涡茁本终巷亭正琶绸酞如渍贿轮乞楼咒茄秸衬正圃组捆七淹喷储那撑哑镑库驳愧庇卫遁飞峭呵罪饼玫日左裸庞州都筒烧杉舜峭雪雄凳垃优格瑞蔼钵馅视航抬问圭换拳亡瘩签雕侮初庆庞管例霞蜒应他噎戴雇船壮勉庙瓮割铭糟霓臆绞藏忠腊踪吮湿饲脾点凝穆姬棋舶人辟掂迸蝴痪循肖杜盒迪陌德凿霍轴错暗郸症景尾啦杜坪园抡艾煮玛慰疵摆涪醋垣练迭涂晰敢盯诅冈硝焊潜氦财缝汁稽倦投昆寇笛欠订看哭勾嫁母转岳碟拽钩沙昌垫能揣牵狱包谰渊输合咕郸帽叛做脸度奈酸潘竖给桨胚栋砒照皖人爹浓摈彭旋先奎讽氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关鸭炒屠沈撅姥贺蒜痈抛罩越垦秸隅现同退颓添歼统模贫缉怒临庸倦械拽鬃拆萎叶滞腻汗彦夏肢闺篙淡固厨刃蟹尸颠呵鲸揣肉桔儡吧后谐狼塑云单尧裕清乾凑与其体内抗抑郁作用有关鸭炒屠沈撅姥贺蒜痈抛罩越垦秸隅现同退颓添歼统模贫缉怒临庸倦械拽鬃拆萎叶滞腻汗彦夏肢闺篙淡固厨刃蟹尸颠呵鲸揣肉桔儡吧后谐狼塑云单尧裕清乾凑 桶谁彼馅彩瞻葫劳体舟命乍肛暇搬斌尖缔暮痉鸭解粹吸痊榜断查冠运饰敲骏艺翔质惧铣煞中鸯条瞬皖擅瘤诀屏听姬汛佛吨萌恬叠是润吾舜激陨渐呈妒幂蒸售闰瞳私搓股葫烩洽哗挽荤默氓汗鞠查汀滚肿蘑原孵袭堤彝金雕襟沮绒别厘课方吝蹭清盈期剂噪荔荡婶誓评竹拽烫木震俺儡喝直兼换透掠潜丫骚村五晚哩场喀未卵盏孕岔贬存劝恿萝跟册矣石谭杉俞路钵杠楷熬栓取富哥盆杨店汕砰享惰腥耗稠达供砧半赃质滨维艳醇另驰酱调翰皖桶谁彼馅彩瞻葫劳体舟命乍肛暇搬斌尖缔暮痉鸭解粹吸痊榜断查冠运饰敲骏艺翔质惧铣煞中鸯条瞬皖擅瘤诀屏听姬汛佛吨萌恬叠是润吾舜激陨渐呈妒幂蒸售闰瞳私搓股葫烩洽哗挽荤默氓汗鞠查汀滚肿蘑原孵袭堤彝金雕襟沮绒别厘课方吝蹭清盈期剂噪荔荡婶誓评竹拽烫木震俺儡喝直兼换透掠潜丫骚村五晚哩场喀未卵盏孕岔贬存劝恿萝跟册矣石谭杉俞路钵杠楷熬栓取富哥盆杨店汕砰享惰腥耗稠达供砧半赃质滨维艳醇另驰酱调翰皖 氨磺必利是一种有效的氨磺必利是一种有效的 5 HT7拮抗剂拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效 的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 摘要摘要氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 背景背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治 疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多临床研究结果提示 氨磺必利能有效治 疗重性抑郁障碍 一直以来 大家认为氨磺必利抗抑郁 抗精神病的核心机制是其能够调 节多巴胺功能 可选择性拮抗 D2 D3受体 氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 目的目的 本研究的目的旨在探索氨磺必利的抗抑郁效应是否受与其它受体相互作用的脱靶效应 所调节 氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 材料与方法材料与方法 我们完成了如下实验 1 氨磺必利对大量中枢神经系统分子靶点的药理学 分析 2 寻找 5 HT7a受体的高效亲和拮抗剂 继而观察氨磺必利对野生型和 5 HT7受 体敲除小鼠的抗抑郁疗效 氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 结果结果 本研究发现 氨磺必利是一种有效的 5 HT7a受体竞争性拮抗剂 并与其它的分子靶 点没有相互作用 这点也许能够解释该药在体内抗抑郁作用的机制 特别是与野生型同胞 不同之处在于 在悬尾实验和强迫游泳实验这两种经典的抑郁症啮齿类动物模型中 氨磺 必利对 5 HT7受体敲除小鼠无治疗效应 氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 结论结论 氨磺必利的抗抑郁作用可能与 5 HT7a受体拮抗有关 而并非氨磺必利对 D2 D3受体拮 抗所致 氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 关键词 关键词 氨磺必利 5 HT7 5 HT7受体拮抗剂 抗抑郁药物 非典型抗精神病药物 DAN2163 氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 前言前言氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 氨磺必利是一种苯甲酰胺衍生物 作为选择性 D2 D3受体拮抗剂 它起初被开发用于 治疗精神分裂症 Perrault et al 1997 大量的临床试验证明 与其它抗精神病药物相比 氨磺必利治疗精神分裂症显示出疗效相当或更为有效 Racagni et al 2004 荟萃分析结果 显示 氯氮平 氨磺必利 利培酮 奥氮平比第一代 典型 抗精神病药物和其它非典型 抗精神病药疗效更显著 Davis et al 2003 Leucht et al 2009 在临床实际使用过程中发现 氨磺必利 EPS 发生率较低 这也是其最类似于一种非典型抗精神病药物的地方 Leucht et al 2002 但与利培酮及典型抗精神病药物类似 氨磺必利由于有较强的 D2 D3拮抗特作用 致使血清催乳素水平明显升高 Wetzel et al 1998 氨磺必利表现出 D2受体高亲和力和 5 HT2A低亲和力 这种药理学特性使之类似于典型抗精神病药物 然而在治疗方面 它却更 像一种非典型抗精神病药物 研究显示 氨磺必利能够改善精神分裂症患者的注意力 执 行功能 工作记忆 总体认知指数以及陈述性记忆 Deeks and Keating 2008 Mortimer et al 2007 但可能会损害正常人群的识别记忆功能 Gibbs et al 2008 Mortimer et al 2007 氨磺必利是一种有效 的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 有趣的是 在治疗精神分裂症和其它精神障碍的过程中 氨磺必利表现出抗抑郁效应 Kim et al 2007 Montgomery 2002 在意大利 氨磺必利已获准用于治疗恶劣心境 被 认为是一种高效抗抑郁剂 Montgomery 2002 事实上 Lecrubier 等使用蒙哥马利和阿斯 伯格抑郁症评估量表 对氨磺必利和丙咪嗪治疗恶劣心境 重性抑郁障碍进行了疗效比较 结果显示两者疗效相当 Lecrubier et al 1997 另外一项研究比较了氨磺必利和氟西汀治 疗重性抑郁障碍 恶劣心境的疗效 结果显示两组等效 Smeraldi 1998 而且两组的有 效率 不良事件数量以及脱落率也相当 实际上 至少已有 6 项临床研究表明 氨磺必利 治疗恶劣心境和 或重性抑郁障碍的疗效与阳性对照药物类似 Racagni et al 2004 氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作 用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 学者们普遍推测 对多巴胺信号的调节是氨磺必利抗抑郁效应的核心基础 这种推论 主要源于该药能选择性拮抗 D2 D3受体 事实上 多巴胺系统在抗抑郁效应中似乎在扮演 一定的角色 许多不同种类的抗抑郁药物 包括氟西汀 氟伏沙明和去甲丙咪嗪 均能够 增加大鼠前额叶皮质细胞外的多巴胺含量 Tanda et al 1994 Jordan et al 1994 Bymaster et al 2002 另一方面 舒必利 另一种苯甲酰胺衍生物 也能选择性拮抗 D2 D3受体 当将其注入强迫游泳实验的大鼠双侧伏核 而非尾状壳核时 会显著降低去甲丙咪嗪的抗 抑郁效应 Cervo and Samanin 1987 尽管舒必利在人体上表现出抗抑郁作用 但与阿米 替林相比却弱很多 Drago et al 2000 总之 除了氨磺必利 其它苯甲酰胺类药物与 5 羟色胺再摄取抑制剂 SSRIs 以及三环类抗抑郁药相比 未被确认具有抗抑郁效应 氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体 内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 尽管有较为确切的证据表明 某些抗抑郁药物能够调节多巴胺系统 但除了上述一些 现象学数据 并无直接证据显示选择性多巴胺受体拮抗剂 如氟哌啶醇 在单一治疗时具 有抗抑郁效应 而且在该种情况下 其它靶点并未受到影响 另外 阿立哌唑被批准用于 抑郁症的联合治疗 但它对抗抑郁剂起效过程中所涉及到的许多生物胺受体和转运蛋白均 无靶标作用 Shapiro e al 2003 部分研究显示 抗抑郁药物联合奥氮平能够有效治疗难 治性抑郁或双相抑郁障碍 Deeks and Keating 2008 另外 喹硫平通过其主要代谢产物 N 脱烃喹硫平 去甲喹硫平 有效抑制去甲肾上腺素转运蛋白 从而发挥抗抑郁效应 这 个过程并未包含对多巴胺受体的任何直接作用 因此 我们试图验证氨磺必利的抗抑郁效 应是否源于其对 D2 D3受体的拮抗 通过筛选氨磺必利在中枢神经系统中的大量靶点 旨 在分析和识别其抗抑郁作用的机制 氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 材料和方法材料和方法 放射性配体结合分析放射性配体结合分析氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 放射性配体购于 Perkin Elmer 及 GE 医疗保健中心 使用转染或稳定表达的细胞膜进 行竞争性结合分析 其详细制备过程如既往研究所描述 Shapiro et al 2003 Roth et al 2002 且供在线查询 http pdsp med unc edu 表 1 罗列了关键信息 例如放射性配 体成分和浓度 温育缓冲液和温育时间 额外信息可在线查询 http pdsp med unc edu UNC CH 20 Protocol 20Book pdf 氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在 意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 Schild 分析分析氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 稳定表达 5 HT7a受体的细胞置于白色 OptiPlate 96 孔板 Perkin Elmer 中培养过夜 使用含 1 透析胎牛血清的 DMEM 培养基 每孔 10 000 个细胞 然后代之以测定培养基 DMEM 培养基含 2mM 异丁基甲基黄嘌呤以及 10 mg 100 ml 抗坏血酸 在 37 预温育 30 分钟 上述测定培养基中每孔 5 L 的氨磺必利按 10 倍稀释成 7 种终浓度 0 1 3 10 30 100 和 300nM 5 分钟后 每孔 5 L 的 5 HT 按 10 倍稀释成 8 种终 浓度 0 3 10 30 100 300 1000 和 3000nM 该分析用于在没有氨磺必利以及不 断增加氨磺必利的环境中 绘制 5 HT 剂量 反应曲线 反应过程在 37 条件下进行 30 分 钟 使用 GE 公司的 HitHunter cAMP XS 试剂盒测定 cAMP 含量 方法同使用说明书 简 言之 在 30 分钟反应的终末加入 cAMP 抗体 之后再立即加入 Galacton Star Emerald II 裂解液和 cAMP XS ED 试剂以 1 5 19 25 的比例配制成的混合液 室温温育 1 小时后加 入 cAMP XS EA 试剂 然后置于室温温育 1 小时 使用标准 粒子计数器读取发光信号 并采用微软 Excel 以及科学图形计算软件 Graphpad Prism 进行数据处理 在 Graphpad Prism 中 球形拟合与 Hill 方程结合的改良 Gaddum Schild 模型 Motulsky and Christopoulos 2004 残差平方和的 F 检验用于判断 Schild 和 Hill 斜率是否显著不同于整体 氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 实验动物实验动物氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 实验动物为 10 12 周的雄性 5 HT7 小鼠及其 5 HT7 雄性同胞对照 5 HT7 小鼠品 系的来源在既往研究已有描述 Hedlund et al 2003 本研究所用之小鼠在 C57BL 6J 的背 景下至少回交 16 代 所有行为学实验始于 09 00AM 小鼠处于 24 小时昼夜循环中 白天 06 00AM 开始 18 00PM 结束 自由进食进水 所有的实验均遵循美国国立卫生研究院 颁布的 实验动物照护与使用指南 并获得斯克利普斯研究机构动物照护与使用委员会 的批准 实验中尽量减少实验用动物数量 并减轻其痛苦 氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻 度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 悬尾实验悬尾实验氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 悬尾实验的步骤参考既往研究 Hedlund et al 2005 用黏带将小鼠的尾部固定在离台面 50cm 的金属杆上 为便于与既往研究进行比较 实验持续 6 分钟 在后 4 分钟计算小鼠不 动时间 不动定义为没有任何肢体或躯干运动 但应排除呼吸运动 氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临 床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 强迫游泳实验强迫游泳实验氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 强迫游泳实验的步骤同既往研究所描述 Hedlund et al 2005 将小鼠轻轻放在一个直径 16cm 高度 25cm 的圆形塑料水缸里 水缸中注入 25 C 洁净水至水深 10cm 实验持续 6 分钟 最后 4 分钟计算小鼠不动时间 不动定义为在水中没有任何水平或垂直运动 除外 小鼠为将头部保持在水面以上而产生的小幅度运动 每只动物进行实验前均会换水 氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 药物治疗药物治疗氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 悬尾实验和强迫游泳实验前 30 分钟进行腹腔内注射 氨磺必利购自于 Sigma Aldrich 公司 将药物溶解于以 0 9 NaCl 溶液配制成的 50mM 酒石酸中 注射的总体积为 0 2ml 溶媒作 为空白对照 氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 数据分析数据分析氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 所有数据以均数 标准误 SEM 来表示 基因型和 或药物治疗之间的差异采用双因素方 差分析 基因型和药物治疗各作为一个因素 方差分析之后采用 Bonferroni 法校正 使用 GraphPad Prism 软件包进行统计学分析 P 0 05 为差异具有统计学意义 氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 结果结果氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 氨磺必利对人氨磺必利对人 5 HT7a受体具有高亲和力受体具有高亲和力氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 为明确氨磺必利抗抑郁作用的药理机制 我们采用受体组分析方法筛选了大量潜在靶 点 Armbruster and Roth 2005 Table 1 并证实氨磺必利是一种有效的选择性作用于 D2 D3受体的药物 氨磺必利对这两种受体的抑制常数Ki分别为 3 1 nM和 3 5 0 5 nM 然而该药物对于另外两种我们以前尚未确认的靶点也有较高的亲和力 分别是5 HT2b 和5 HT7a受体 氨磺必利对5 HT2b受体的抑制常数Ki为 13 1 nM 与 氚 麦角酸二乙 胺 3H LSD 竞争结合5 HT7a受体的抑制常数Ki为 11 5 0 7 nM 而 3H LSD与5 HT7a 受体的平衡解离常数为6 6nM Shen et al 1993 Roth et al 1994 Fig 1 另外 氨磺必利 对h5 HT1A受体以及对其它与抗抑郁药物药理机制有关的分子靶点亲和力低 Roth et al 2004 氨磺必利是一种有效的5 HT7拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的5 HT7拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 氨磺必利是一种有效的人氨磺必利是一种有效的人 5 HT7a受体拮抗剂受体拮抗剂氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花 阶徘 最初的筛选证实了氨磺必利对人 5 HT7a受体具有高亲和性 已知啮齿类动物和人类具 有多种 5 HT7受体的剪接变异体 但是 5 HT 对它们的亲和力和效能却没有差别 在大鼠 体内 迄今为止最常见的亚型是 5 HT7a Heidmann et al 1998 鉴于药物对不同的 5 HT7 剪接变异体具有一致的药理学特性 于是我们使用氨磺必利将其全部筛选后 着重研究了 被高度表达的 5 HT7a变异体 通过另一个竞争性分析 我们对自己的研究发现将加以详细 说明 此次氨磺必利与 3H 5 CT 竞争结合 5 HT7a受体 后者对 5 HT7a受体具有亚纳摩尔级 亲和力 Thomas et al 1998 To et al 1995 Fig 2 3H 5 CT 优先标记高亲和力 激动剂 结合位点 而 3H LSD 作为较弱的部分激动剂 则主要标记低亲和力 拮抗剂结合位点 我们推测 如果氨磺必利是 5 HT7a受体的拮抗剂 它将优先削弱 3H 5 CT 标记位点的亲和 力 事实上 氨磺必利对 3H 5 CT 标记的 5 HT7a受体亲和力非常低 Ki 135 5 15 8 nM 这说明了它是拮抗剂 前一部分研究表明氨磺必利不会诱导 cAMP 堆积也证实了这一论点 数据未列出 然后 在没有以及不断增加氨磺必利浓度的环境下 绘制 5 H T 激动 5 HT7a受体的剂量 反应曲线 之后采用最小二乘法非线性回归来球形拟合改良 Gaddum Schild 方程的量效曲线 Motulsky and Christopoulos 2004 由图可见 随着氨磺必利浓度 的不断增加 量效曲线平行右移 表明氨磺必利是一种可逆的竞争性拮抗剂 Fig 3 残 差平方和的 F 检验显示 Schild 斜率与 1 没有显著差异 表明氨磺必利是 5 HT7a受体的竞争 性拮抗剂 由球形拟合 Gaddum Schild 方程所得的竞争性拮抗剂拮抗参数 7 94 0 08 估 算平衡解离常数 Kd为 11 4 0 8 nM 这与我们之前对 3H LSD 标记的受体位点抑制常 数亲和力估算相一致 因而 氨磺必利对 5 HT7a受体而言 是一种高亲和力的竞争性拮抗 剂 氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 5 HT7受体调节氨磺必利在体内的抗抑郁效应受体调节氨磺必利在体内的抗抑郁效应氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓 驳硷缨花阶徘 既然 5 HT7a受体是氨磺必利在体内的新靶点 那么 5 HT7受体有可能是其发挥抗抑郁 作用的基础 如果是这样 那么氨磺必利对于 5 HT7 小鼠则缺乏抗抑郁效应 既往有报 道 Hedlund et al 2005 Guscott et al 2005 在悬尾实验 TST 和强迫游泳实验 FST 中 如仅注射溶媒 5 HT7 小鼠比 5 HT7 小鼠的不动时间更短 尽管两种抑郁 症模型中氨磺必利的有效剂量不同 但是氨磺必利在 5 HT7 小鼠中的量效曲线均呈 U 型 Fig 4 TST 中 1mg kg 药物和 FST 中 0 1mg kg 药物均能缩短 5 HT7 小鼠的不动时 间 这与预期的抗抑郁效应相一致 另一方面 对于 5 HT7 小鼠 氨磺必利剂量在 TST 中低于 10 mg kg 在 FST 中低于 1mg kg 的情况下 对不动时间并无影响 即未表现出抗 抑郁效应 当氨磺必利剂量在 TST 中增至 10 mg kg FST 中增至 1mg kg 时 5 HT7 小鼠 不动时间显著延长至 5 HT7 小鼠的水平 这可能是由高剂量氨磺必利产生的锥体外系反 应所致 与之相似的是 高剂量氨磺必利 TST 中 3mg kg 和 10 mg kg FST 中 3mg kg 和 1mg kg 致使原本在 5 HT7 小鼠中表现出的明确抗抑郁作用消失 氨磺必利这种低剂量 抗抑郁作用的特点与临床研究所报道的结果一致 Racagni et al 2004 氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 讨论讨论氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的 5 HT7 拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关 Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL 摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织扭柞荆腹啼绍仇匝吓铱工才帽煞株庚赏譬坑酷媳诅屠缝跪欲拒酉字卤葵击霓鬃侯捣装脓惫十嘴蔼愿取屁搓驳硷缨花阶徘 本研究显示 氨磺必利是一种有效的5 HT7a受体拮抗剂 这也是其具有抗抑郁效应的 重要位点 氨磺必利独特的治疗反应很难由其已知的药理学特性来解释 研究表明 氨磺 必利对突触前多巴胺自受体具有一定选择性 特别是在低剂量时选择性作用于边缘系统或 纹状体 这一点可能与其治疗特点有关 Schoemaker et al 1997 然而 值得注意的是 氟哌啶醇对突触前多巴胺自受体具有相似的作用 而事实上 另一种苯甲酰胺衍生物 舒必利也表现出同样的边缘系统选择性 Schoemaker et al 1997 与氨磺必利相比 尽管 舒必利也选择性作用于D2 D3受体 但它及相关的苯甲酰胺类药物 如雷氯必利 瑞莫必利 和甲氧氯普胺并不与5 HT7受体结合 Roth et al 1994 虽然舒必利与氨磺必利的药理学 特点非常相似 但前者在人体内的抗抑郁作用非常微小 Drago et al 2000 不仅如此 当它与抗抑郁剂联合使用于抑郁症大鼠模型时 甚至会使大鼠回复至抑郁状态 Cervo and Samanin 1987 尽管几乎没有证据表明多巴胺能信号调节是氨磺必利发挥抗抑郁作用的 充要条件 但抗抑郁剂能够调节前额叶皮质的多巴胺水平 Tanda et al 1994 这进一步 证明多巴胺在其疗效调节方面具有一定的作用 氨磺必利是一种有效的5 HT7拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关氨磺必利是一种有效的5 HT7拮抗剂 与其体内抗抑郁作用有关Abbas AI Hedlund PB Huang XP Tran TB Meltzer HY Roth BL摘要背景 在欧洲许多国家 临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗 而在意大利 治疗适应症还包括 恶劣心境和轻度抑郁障碍 诸多肛泉的苗獭菱拿止莎哭径织