移植1副本

移 植,河北医科大学第一医院,第一节 概述,移植（transplantation）是指将某一个个体的细胞、组织或器官（移植物）用手术或介入等方法，植入到自体或另一个体的同一或其他部位，以替代或增强原有细胞、组织或器官功能的一门医学技术。分类：细胞移植：骨髓、肝细胞、胰岛细胞 组织移植：皮肤、皮瓣、肌腱、神经、骨 器官移植：心、肺、肝、肾、胰腺,供体或供者(donor)：提供移植物的个体。受体或受者(recipient)：接受移植物的个体。异体移植术：移植物的供体和受体不属同一个体。自体移植术：供体和受体是同一个体。再植术(replantation)：自体移植物重新移植到原来的解剖部位。,临床移植简史,1818年 输血技术最早细胞移植（James Blundell）1901年 发现ABO血型，安全移植的基础 (Landsteiner)1902年 血管吻合技术 (Carrel) 1905年 Eduard Zirm 第一例角膜移植1945年 胚胎期免疫耐受现象（Owen）1952年 人类MHC基因的发现 (Dausset)1953年 明确了免疫系统在器官移植排异中的作用 (Billingham, Brent, Medawar)1954年 Murray 肾移植 临床应用,20世纪60年代 第一代免疫抑制药物问世（硫唑嘌呤、泼 尼松、抗淋巴细胞血清） 器官保存技术 外科血管吻合技术的改进1960年 脾移植（Woodruff）1963 年 首例人体肝移植 (Starzl)1963年 首例肺移植 (Hardy) 原位肝移植（Starzl）1966年 胰腺移植（Kelly等）1967年 首例心脏移植 (Barnard) 1967年 首例移植后1年生存者 (使用硫唑嘌呤和类固醇激素)1968年 心肺联合移植（Cooley） 小肠移植（Detterling）,70年代末80年代初 环孢素A问世1980 环孢霉素的应用 (Calne) 1987 UW液进行器官保存 (Belzer, Jamieson)1992 人类移植狒狒肝脏(Starzl)21世纪 骨髓移植、同种胰岛移植 肾、肝、胰、心移植、多器官移植 2011.7 首例人造气管移植（英国 Alexander Seifalian）,分类,按供、受体是否为同一个体分：自体移植、异体移植按植入部位不同分：原位移植、异位移植,按供、受体种系和基因关系分：同系移植（同基因移植）：两者基因完全相同不发生排斥反应同种异体移植：种系相同、基因不同发生排斥反应异种移植：不同种之间的移植强烈的排斥反应,按供体是否存活分：尸体供体移植：心脑死亡供体活体供体移植：依法自愿捐献自身器官的自然人,细胞移植：将适量游离的具有某种功能的活细胞输注到受体的血管、体腔或组织器官内的技术。 适应症：补充受体体内该种数量缺少或功能降低的细胞。 骨髓、造血干细胞移植遗传性联合免疫缺陷病、重症地中海贫血、重症再障、血液系统恶性肿瘤 胰岛细胞移植糖尿病 脾细胞移植重症血友病 睾丸Leydig细胞移植男性性功能低下（低睾酮血症）,组织移植：某一种组织如角膜、皮肤、筋膜、肌腱、软骨、骨、血管等，或整体联合几种组织如肌皮瓣等的移植术，一般用于修复某种组织的缺损。活体移植以自体移植为主。器官移植：实体器官整体或部分的、并需要进行器官所属血管及其他功能性管道结构重建的移植。,1、移植抗原：引起免疫应答的供体移植物抗原,主要组织相容性复合物分子（MHC抗原）：临床移植中最重要抗原，编码最强移植抗原的基因座位，定位于第6号染色体短臂，在白细胞上发现，又称为人类白细胞抗原（HLA），分类、类、类分子。急性 类分子：HLA-A、B、C，存在于体内几乎有核细胞表面 类分子：HLA-DR、DQ、DP，仅表达于抗原提呈细胞（APC）表面，主要是树突状细胞、巨噬细胞、B细胞及其他有抗原提呈功能的细胞。 类分子：与移植免疫关系不密切。,次要组织相容性抗原（mH抗原）：由等位基因变异的蛋白肽构成，引起细胞介导的移植物排斥反应（较弱）。ABO血型抗原可表达于血管内皮，引起超急性排斥反应。,2、移植抗原的识别与免疫应答,移植抗原识别直接识别：供体来源的抗原递呈细胞经血液迁移至二级淋巴细胞（淋巴结和脾），将表面的MHC分子或抗原肽-MHC分子复合物直接递呈给受体淋巴细胞，使其识别并产生应答。间接识别：供体移植物的脱落细胞或抗原经受体抗原递呈细胞摄取、加工和处理，以供体抗原肽-受体MHC分子复合物的形式递呈给受体T细胞，使之活化。,Th细胞激活分泌细胞因子促进自身分裂增殖、激活CD8+的细胞毒性T细胞、B细胞细胞毒性T细胞分泌穿孔素、颗粒酶损伤移植器官靶细胞B细胞转化为浆细胞，分泌抗体，经体液免疫或抗体介导的细胞免疫反应作用于移植物 静止期表达IgD、IgM抗体，内源性血管内免疫反应IgM最先表达，随之消耗IgG逐渐增加,T-Cell Activation,T-Cell Proliferation,Signal 2:Costimulation,Signal 3:IL-2RIL-15,RestingDC,DCMaturation,Signal 1:MHC/peptides Recognition by TCR,MHC,TCR,T-CellGrowthFactors,3、临床排斥反应的机制和分类,宿主抗移植物反应（HVG）移植物抗宿主反应（GVHR）据反应机制分为T细胞介导性排斥反应和抗体介导性排斥反应据排斥反应组织学表现分为急性、慢性T细胞介导性排斥反应及急性、慢性抗体介导性排斥反应临床据发生时间和强度、机制、病理表现分为超急性、急性、慢性排斥反应,1、超急性排斥反应（hyperacute rejection，HAR）：由于受体预先存在抗供体抗原的抗体（如ABO血型不符或妊娠、输血和曾有器官移植）而致敏。这种预存抗体可在移植物再灌注后数分钟或数小时内迅速与移植物内皮细胞结合，激活补体系统和凝血反应，导致溶解反应，引起移植物出血、液体外渗以及微血管内血栓形成。,术中可见移植物肿胀、色泽变暗红色、血流量减少而变软，无弹性，器官功能迅速衰竭。 一旦发生只能切除移植物，重新移植。 病理：广泛的急性动脉炎伴血栓形成，器官实质内明显水肿、出血、坏死，毛细血管和小血管内血栓，管壁有多形核粒细胞浸润和纤维素样坏死。 加速血管排斥反应（血管排斥反应）：受体体内预存抗供体低浓度抗体所致，是体液免疫反应为主的排斥反应，由抗体介导补体的细胞毒作用、抗体依赖细胞介导的细胞毒性造成损伤。有免疫球蛋白、补体和纤维蛋白沉积。常在移植术后3-5天发生，致移植物功能迅速减退或衰退。病理：小血管炎症和管壁纤维素样坏死，实质出血或梗死。,2、急性排斥反应（acute rejection，AR）：常见，细胞免疫反应(T细胞)、体液免疫反应均发挥重要作用。可见于移植后的任何时间段。病理特征为明显的炎细胞浸润，包括淋巴细胞、单核细胞、浆细胞，有时可见中性粒细胞、嗜酸性粒细胞。鉴别诊断原发性移植物功能不全、免疫抑制药物的副作用、移植术后感染等诊断移植物组织病理学检查，穿刺活检治疗大剂量激素冲击治疗、调整免疫抑制药物及方案。,3、慢性排斥反应（chronic rejection，CR）：移植术数月或数年后逐渐出现的同种移植物功能减退直至衰竭。是移植物功能丧失的常见原因。多因素共同作用。 临床表现：移植器官功能缓慢减退，增加免疫抑制药物浓度治疗难以奏效。 病理移植物动脉血管内膜因反复的免疫损伤以及修复增生而增厚，形成移植物血管病，继而导致移植物广泛缺血、纤维化直至功能丧失。 治疗再次移植,4、移植物抗宿主反应（graft versus host reaction，GVHR） 是移植物中特异性淋巴细胞识别宿主抗原所致，可导致移植失败。 移植物抗宿主病（GVHD）可引发多器官功能衰竭和受体死亡。 常见于骨髓和小肠移植。,4、免疫排斥反应的防治,组织配型1）ABO血型配合：供受体血型相同或相容2）HLA配型：包括HLA-A、B、DR3）群体反应性抗体（PRA）检测：检测受体体内预存的HLA抗体，10%为致敏4）淋巴细胞毒交叉配合试验：阳性（10%）为移植禁忌,免疫抑制剂的应用,急性排斥反应治疗： 1 基础治疗：从开通移植物血流后即开始使用较大剂量免疫抑制药物（诱导阶段），随后逐渐调整到适当的血药浓度以预防急性排斥反应发生（维持阶段）。 2 挽救治疗：发生急性排斥反应时，加大免疫抑制剂用量或调整免疫抑制方案，以逆转排斥反应。,常用免疫抑制药物,免疫诱导用药免疫维持用药,免疫诱导药物,抗淋巴细胞抑制剂：免疫球蛋白制剂，包括多克隆抗体（抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白)和单克隆抗体。用于免疫诱导阶段及逆转耐激素的难治性排斥反应。单克隆抗体： 抗CD3单克隆抗体：OKT3，抑制T细胞活性和多种细胞因子表达，用于免疫诱导治疗，及逆转耐激素的难治性排斥反应。抗白介素-2受体（IL-2R）的单克隆抗体，用于诱导治疗。 anti-CD20（利妥昔单克隆抗体）静脉注射用免疫球蛋白（IVIG）：用于ABO不相容及交叉试验阳性的受者。,免疫维持用药,糖皮质激素：琥珀酸钠氢化可的松、甲基泼尼松龙琥珀酸钠、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松等。对单核-巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞、B细胞有较强抑制作用。治疗急性排斥反应首选药物。抗增殖类药物：硫唑嘌呤（Aza）抑制DNA、合成，抑制T细胞增殖，有肝肾毒性及骨髓抑制。吗替麦考酚酯（MMF）相对特异的抑制淋巴细胞增殖，抑制抗体生成，有胃肠道副作用，用于维持治疗。,T细胞介导的免疫抑制剂钙调磷酸酶抑制剂：维持治疗基本药物之一。环孢素A（CsA）、他克莫司（FK-506），抑制巨噬细胞产生白介素、T细胞活化增殖。mTOR抑制剂：雷帕霉素、依维莫司，作用于白介素2受体下游的信号传导系统，使细胞周期停留在G1期和S期。淋巴细胞隔离FTY720：抑制外周淋巴器官中淋巴细胞外流，加强内皮细胞黏附粘连。,理想治疗方案：保证移植物不被排斥，对受体免疫系统影响最小、毒副作用最少。三联用药方案：一种钙调神经素抑制剂（CsA或FK506）+糖皮质激素+增殖抑制剂（Aza或MMF）终身用药,5、移植耐受,具有受体免疫系统在不用任何免疫抑制剂的情况下，对移植物不产生排斥反应，且保持对其他抗原的免疫应答反应，从而使移植物长期存活的免疫状态。中枢性免疫耐受：T细胞、B细胞在中枢器官分化成熟过程中接触自身或外源性抗原所产生的耐受。外周性免疫耐受： T细胞、B细胞在外周淋巴器官成熟及免疫应答过程中所产生的抗原特异性免疫耐受状态。 特点有：对供体特异性抗原长期维持免疫无损伤；对其他抗原可发生正常的免疫反应；无需采用现行的免疫抑制方案。 机制：清除；无能；调节或抑制；忽略,第三节 移植器官的获得,一 供体的选择,1 器官的捐献 活体器官多为亲属供器官 尸体器官脑死亡或心脏死亡供者捐献,2 器官的选择,年龄较轻的捐献者的器官最好，供肺、胰腺者不超过55岁，供心脏、肾、肝者分别不超过60岁、65岁、70岁原则上供移植用器官体积应和受体切除的器官匹配。禁忌：已知有全身性感染伴血培养阳性或尚未彻底治愈，HIV感染，或恶性肿瘤（脑原发性恶性肿瘤除外）。,2 器官的选择,移植前检查：ABO血型定型淋巴细胞毒交叉配合试验：受体的血清与供体淋巴细胞之间的配合试验。10%或阴性肾移植HLA配型,二 器官的切取与保存,获得器官过程包括切开探查、原位灌注、切取器官、保存器官和运送,器官切取,切取：减少供体器官热缺血时间，一般不超过10分钟；减少机械损伤及重要结构的破坏。灌洗：在原位或离体状态下，通过重力或压力将冷灌洗液经器官的血管系统进行灌注，并外加冰块等，使供体器官迅速而均匀降温，同时通过灌洗将器官内供体血液尽可能排出。,器官来源：脑死亡供体、无心跳供体,器官保存,单纯低温保存：常用，冷灌洗后冷保存液浸没，维持2-4直至移植。持续低温机械灌流法：将供体器官用冷灌流液经其血管系统进行持续灌流，并提供低温状态下基本的营养物质和氧分，清除有关代谢废物，以达到延长器官保存时间的目的。深低温冷冻保存法：将器官或组织迅速降温冷冻保存，最大限度减少器官损伤。细胞培养保存：胰岛细胞、肝细胞,常用器官保存液,仿细胞内液型：常用，Collin液、UW液仿细胞外液型：Hartmann液器官切取冷灌注非细胞内液非细胞外液型：HTK,第四节 器官移植（自学）,一 肾移植,适应症：主要是慢性肾小球肾炎（70%），其次是慢性肾盂肾炎、多囊肾、糖尿病性肾病、间质性肾炎和自身免疫性肾病等进展到慢性肾衰竭尿毒症期。禁忌症：恶性肿瘤、艾滋病相对禁忌：肝炎、溃疡病、经过免疫抑制治疗可能引起全身情况恶化的疾病。术式：异位移植在受体腹膜后的髂窝，肾动脉（供体）与髂内/外动脉（受体）端端吻合，肾静脉与髂外静脉端侧吻合，输尿管与膀胱吻合。,二 肝移植,适应症：原则上为进行性、不可逆性和致死性终末期肝病无其他有效的治疗方法者，包括肝的良性病变和恶性肿瘤。良性病变有先天性胆道闭锁、肝豆状核变性、-1抗胰蛋白酶缺乏症、糖原积累症、血红蛋白沉积症、多发性肝腺瘤病、巨大肝血管瘤、多囊肝、病毒性和酒精性肝硬化、爆发性肝功能衰竭、难复性肝外伤等。恶性病变主要为早期原发性肝癌。标准术式：原位肝移植、背驮式肝移植,成人肝移植后生存率,肝移植患者的选择,符合肝移植指