慢性丙肝临床治疗发展历程

慢性丙肝临床治疗发展历程,医院教授,HCV的发现与IFN治疗的临床研究同期展开,Houghton M领导的研究组首次克隆、鉴定丙肝病毒基因序列 2项普通IFN对慢性丙肝的前瞻性RCT，均证实对患者有效,衣壳,RNA基因组,病毒颗粒（核心）蛋白,Choo QL, et al. Science. 1989; 244: 359-62. Di Bisceglie AM, et al. N Engl J Med. 1989; 321: 1506-10.Davis GL, et al. N Engl J Med. 1989; 321: 1501-06.,1989,IFN+RBV联合方案开启了慢性丙肝治疗的新时代,Brillanti首次报告IFN+RBV联合治疗IFN单药无应答慢性丙肝患者治疗6个月，停药后只有联合治疗组患者的ALT仍然维持低水平随访9个月时，联合治疗组40%达到ALT正常和SVR，而IFN单药治疗组全部复发,Brillanti S, et al. Gastroenterology. 1994; 107: 812-7.,1994,普通IFN治疗慢性丙肝存在一定的局限性,血药浓度波动明显，在体内无法持续发挥作用 单药治疗的SVR率基本不超过20% 与RBV联合治疗的SVR率在20%40% 临床需要更高效的治疗方案，提高SVR率,Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001; 345: 41-52.Pharmaceutical Journal. 2008; 280; 753-54.,普通IFN在体内的药代动力学,派罗欣分子的创新设计,修饰减少抗体,阻止蛋白降解,降低给药频率,延长半衰期,普通干扰素,第二代PEG干扰素大分子支链 PEG干扰素(40KD),第一代PEG干扰素小分子线性PEG干扰素（12KD）,2002,派罗欣更优化的药代动力学,*根据患者体重有所不同；不因患体重不同而改变。,1. Perry CM, et al. Drugs. 2001; 61(15): 2263-88. 2. Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000; 68(5): 556-67. 3. PEG-Intron PDR. 4. ROFERON-A PDR. 5. Reddy KR. Ann Pharmacother. 2000; 34(7-8): 915-23. 6. PEGASYS处方资料. 7. INTRON A PDR.,PEG IFN-2b 1周1次给药4,派罗欣1周1次给药,普通干扰素1周3次给药，血药波动极其明显3,血药浓度,小时,0,24,48,72,96,120,144,168,1.0 mg/kg qw,1.5 mg/kg qw,1. Algranati. Hepatology. 1999;30(suppl 1):190A; 2. Modi. Hepatology. 2000;32(suppl 2):394A; 3. Kozlowski. BioDrugs. 2001;15(7):419-429; 4. Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000; 68(5): 556-67.,小时,0,24,48,72,96,120,144,168,血药浓度,首次给药后1,到达稳态时2,派罗欣更稳定的血药浓度,HCV RNA 水平相对于基线值的平均变化 (log10),治疗天数,1. Reesink H, et al. 41st EASL 2006; Abstract 737; 2. Zeuzem S, et al. 56th AASLD 2005; Abstract 201,5,10,15,0,0.5,0,1,1.5,0.5,1.5,5,10,15,0,0,1,派罗欣,Peg-IFN-2b (12KD),派罗欣更持久的病毒抑制作用,Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.,基因1型,基因2/3型,SVR (%),43%,56%,33%,41%,65%,81%,58%,74%,0,20,40,60,80,100,拷贝/mL,拷贝/mL,拷贝/mL,拷贝/mL,普通干扰素 3 MIU + 1000/1200 mg 利巴韦林 (n = 428)派罗欣 180 g + 1000/1200 mg 利巴韦林 (n = 437),2 x 106,2 x 106,2 x 106,2 x 106,Fried研究,派罗欣+RBV联合方案是慢性丙肝临床治疗的里程碑,2002,84%,79%,0,20,40,60,SVR (%),基因1型,80,81%,80%,100,基因2/3型,24-LD,24-SD,48-LD,48-SD,96 144 99 153,LD=利巴韦林800 mg/天 SD=利巴韦林1000/1200 mg/天,Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346,派罗欣180 g + 利巴韦林,29%,41%,42%,52%,n= 101 118 250 271,派罗欣180 g+利巴韦林10001200 mg/天治疗48周是基因1型的优化治疗方案 基因2/3型患者只要24周疗程，800 mg/天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效,Hadziyannis研究,2002,Hadziyannis研究首次系统阐述不同基因型患者的规范用药方案,完善用药方案是提高SVR率的关键,选择合适的药物,更优化的药代动力学和病毒动力学,更强的病毒清除能力,提高患者依从性,维持足够疗程和药物暴露剂量,预防突破和复发,提高SVR率,SVR率 RR, 95% CI,IFN+RBV更好,PEG-IFN+RBV更好,0.5,1,2,5,10,派罗欣+RBV vs. 普通INF+RBV,Ma Line et al.,Chen Meihong et al.,Jiang Tianjun et al.,Liu Yinghui et al.,亚组汇总分析,P0.0001,PEG-IFN -2b+RBV vs. 普通INF+RBV,亚组汇总分析,P=0.23,总体分析,P=0.003,3.04 1.55, 5.96,2.74 1.34, 5.62,1.55 0.99, 2.42,2.78 1.30, 5.94,2.26 1.56, 3.26,1.21 0.89, 1.63,1.76 1.21, 2.56,Zhao SH, et al. Int J Clin Pract. 2009; 63(9): 1334-9.,派罗欣治疗中国慢性丙肝患者的SVR率显著优于普通IFN,PEG-IFN+RBV vs. 普通INF+RBV,荟萃分析,PEG-IFN -2b治疗中国慢性丙肝患者的SVR率与普通IFN无显著差异,IFN+RBV更好,PEG-IFN+RBV更好,0.5,1,2,5,10,Zhao SH, et al. Int J Clin Pract. 2009; 63(9): 1334-9.,派罗欣+RBV vs. 普通INF+RBV,亚组汇总分析,P0.0001,PEG-IFN -2b+RBV vs. 普通INF+RBV,Fan Wanhu et al.,Zhou Bingxi et al.,Yu Shuli et al.,亚组汇总分析,P=0.23,总体分析,P=0.003,2.26 1.56, 3.26,1.24 0.86, 1.77,1.91 0.90, 4.06,1.00 0.68, 1.46,1.21 0.89, 1.63,1.76 1.21, 2.56,PEG-IFN+RBV vs. 普通INF+RBV,SVR率 RR, 95% CI,荟萃分析,基因2/3型 (5项研究汇总),基因1/4型 (6项研究汇总),总体患者 (8项研究汇总),Risk Ratio,Awad T, et al. Hepatology. 2010; 51(4): 1176-84.,1.2,1.4,1.6,派罗欣疗效更好,Peg-IFN-2b疗效更好,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,RR=1.21, 95% CI (1.03-1.42),RR=1.11, 95% CI (1.02-1.22),RR=1.11, 95% CI (1.04-1.19),派罗欣Cochrane荟萃分析,派罗欣对所有基因型患者的临床疗效均显著优于PEG-IFN -2b,60%,0,10,20,30,40,SVR率(%),50,4%,总体,37%,Backus et al. Hepatology 2007;46:37-47.,60-79%,60,P0.001,基因1型,93/2556,用药依从性对SVR率的重要影响PEG-IFN的剂量,80-99%,100%,15%,68/451,254/692,51%,1136/2245,P 97 %,80-97 %, 60-80 %,0-60 %,总体 n=427,SVR率,复发率,Reddy KR et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007,P= 0.0006,完成治疗的基因1型患者,SVR (%),67%,36%,69%,65%,52%,n=,4,利巴韦林累计剂量的水平 (13-48周),变化趋势P = 0.0103,6080%,60%,146*,45,16,211,Reddy K et al. EASL April 13-17, 2005. Paris, France Abstract 596,1348周的利巴韦林累积剂量对基因1型患者SVR的影响,总体,97%,8097%,治疗中利巴韦林减量原则不宜减量过快(建议200 mg/次),慢性丙肝抗病毒治疗的优化方案,派罗欣的分子特性决定其具有根本性的临床优势 更好的药代动力学更好的病毒抑制作用更好的临床疗效利巴韦林发挥不可或缺的协同作用坚持足量足疗程用药必要时小幅度减量,国内、外指南均推荐派罗欣+RBV作为丙肝初治患者临床首选用药,丙型肝炎防治指南. 中华医学会肝病学分会、中华医学会传染病与寄生虫病学分会. 2004.,2004 AASLD. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Strader DB, et al. Hepatology. 2009 AASLD. Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C: An Update. Ghany MG, et al. Hepatology.,临床讨论,目前您推荐给慢性丙肝初治患者的治疗方案是：,A、PEG-IFN/利巴韦林B、IFN/利巴韦林,派罗欣治疗中国慢性丙肝初治患者疗效显著优于普通干扰素,大多数慢性丙肝初治患者经派罗欣规范治疗后可以获得治愈,1. 中华实验和临床病毒学杂志 2006; 20(2): 42-5. 2.广东医学 2007; 28(12): 2016-7. 3.中国感染控制杂志 2009; 8(2): 107-9. 4.临床荟萃 2008; 23(1): 49-50. 5.中国临床医学 2007; 14(6): 815-6. 6.华西医学 2009; 24(3): 646-8. 7.中国基层医药 2009; 16(2): 221-2. 8.山东医药 2010; 50(23): 89-90.,优化用药治疗慢性丙肝初治患者可改善远期预后，延长患者生命,IFN/RBV,PEG-IFN/RBV,26,28,30,32,34,期望寿命,质量调整生命年,（年）,Ger Med Sci. 2003; 1: Doc07.,您为慢性丙肝初治患者制定治疗方案时，首要考虑因素是：,A、药物疗效B、药物价格,慢性丙肝的治疗目标是争取治愈,慢性丙肝病毒可以持久清除慢性丙肝治疗应以追求治愈为目标,0,20,40,60,80,100%,HCV长期清除率 (%),100%,血清,外周血单核细胞,100,肝脏组织,99%,344例干扰素治疗后获得SVR的患者，平均3.27年（最长18年）的长期随访,Maylin S, et al. Gastroenterology. 2008,优化用药、提高临床治愈率才能真正减少远期治疗费用,Ger Med Sci. 2003; 1: Doc07.,相对IFN单药治疗，每增加1年寿命所需的治疗支出,IFN/RBV对初治患者的治疗无效比例较高再