苯二氮卓受体激动剂

苯二氮卓受体激动剂从BZDs走向non-BZDs,失眠是发生率很高的健康问题,1. Leger D, et al. Curr Med Res Opin. 2005; 21(11): 1785-1792. 2. Charles M, et al. Sleep Medicine Clinics. 2013; 8(3): 281-297. 3. Yong Won Cho, et al. J Clin Neurol. 2009; 5(1): 20-23. 4. Zailinawati A, et al. Asia Pac J Public Health. 2008; 20(3): 224-233. 5.,多项研究表明，失眠在世界范围内的发生率很高1-4,中国的失眠发生率高5,我国成年人的失眠患病率达57%,人群比例(%),2006年中国6城市普通人群失眠状况调查报告: 覆盖北京、上海、广州等6个城市, 共纳入2657名调查对象,常用失眠治疗药物,苯二氮卓类,非苯二氮卓类,褪黑素受体激动剂,抗抑郁药物,失眠治疗药物,艾司唑仑、阿普唑仑、 地西泮、劳拉西泮等,唑吡坦、佐匹克隆 扎来普隆、右佐匹克隆,阿米替林、多塞平 文拉法新、度洛西汀,雷美尔通、阿戈美拉汀 特斯美尔通,苯二氮卓类和非苯二氮卓类合称为苯二氮卓受体激动剂(BZRAs),中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.,苯二氮卓受体激动剂发展的重要时间点,1970s,1960,第一个苯二氮卓类药物氯氮卓投入临床使用,1963,地西泮投入 临床使用,苯二氮卓类药物占据主导,1988,第一个非苯二氮卓类药物唑吡坦上市,1996,唑吡坦在中国上市,1987,佐匹克隆上市,2005,右佐匹克隆上市,2008,右佐匹克隆在中国上市,非苯二氮卓类药物异军突起,1999,扎来普隆上市,苯二氮卓类镇静催眠药概述,20世纪60年代后相继问世的一类具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物，以其明显优于巴比妥类药物的特性而被广泛应用于失眠的治疗,作用机制与巴比妥类药物相似，同为GABA受体激动剂,药理学作用包括镇静、催眠、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用除镇静催眠以外也用于抗焦虑和抗癫痫的持续治疗,苯二氮卓类药物的作用机制,非特异性作用于,1、2、3或5亚基,氯离子通道开放,氯离子流入细胞内,苯二氮卓在GABAa受体上具有与巴比妥类不同的作用靶点与巴比妥增加氯离子通道开放时间不同，苯二氮卓通过增加氯离子通道开放频率使大量氯离子进入神经元细胞,开放频率增加,杨世杰. 药理学. 第二版. 2010: 115.,苯二氮卓类作用于GABAa受体,地西泮安全性不足而应限制使用,老年人对地西泮等长效苯二氮卓类药物敏感性更高，代谢更慢，并增加认知功能损害、跌倒等风险，因此不建议在老年人中使用2,1. Guidance on the use of zaleplon, zolpidem and zopiclone for the short-term management of insomnia, 2004.2. American Geriatrics Society Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults, 2012.,地西泮等长效苯二氮卓类药物更易产生次日残留效应，这可能影响精神功能，造成精神运动损害，从而能影响日常行为功能1,更易产生不良反应,指南推荐限制地西泮的使用,劳拉西泮显著影响精神运动功能,P0.0001,DSST测试正确数(个),纳入12名健康男性受试者的随机双盲对照研究显示，劳拉西泮显著影响认知和精神运动功能,DSST: 数字符号替换测试，考察知觉、眼球运动和精确的手部运动等机能整合,D. Allen, et al. European Journal of Clinical Pharmacology. 1993; 45(4): 313-320.,苯二氮卓类,艾司唑仑氟西泮夸西泮替马西泮三唑仑阿普唑仑氯氮卓地西泮劳拉西泮咪达唑仑,苯二氮卓类药物治疗失眠适应症or副作用,该5种药物获得美国FDA批准用于失眠的治疗,苯二氮卓类药物兼具镇静催眠、抗焦虑作用，当用于治疗非失眠的用途，催眠作用易成为药物副作用,FDA未批准奥沙西泮和地西泮用于治疗失眠,奥沙西泮在2001年的处方信息(目前在FDA能查到的最新的可用的处方信息)中，并未见有治疗失眠的适应症,地西泮在2013年的处方信息(目前在FDA能查到的最新的可用的处方信息)中，并未见有治疗失眠的适应症,/drugsatfda_docs/label/2001/15539s52lbl.pdf,/drugsatfda_docs/label/2013/013263s092lbl.pdf,失眠并非氯硝西泮的推荐适应症,美国食品和药物管理局(FDA)处方信息中并未将失眠作为氯硝西泮的适应症1,因氯硝西泮会影响认知和运动功能，服用时应避免需要精力集中的危险性活动长期过量使用可导致严重的撤药反应,加拿大医学会杂志推荐2：,由于其药效强且作用时间长，氯硝西泮不应在老年失眠患者中使用,1. Klonopin (clonazepam) Prescribing Information. Available at: /drugsatfda_docs/label/2009/017533s045,020813s005lbl.pdf. 2. Norman Wolkove, et al. CMAJ. 2007; 176(10): 1449-1454.,咪达唑仑停药易引起反弹性失眠,纳入6例2960岁失眠患者的睡眠实验研究，评估咪达唑仑对失眠患者睡眠的影响,Monti JM, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1982; 21(6): 479-484.,P0.05,(min),(min),非苯二氮卓类药物的崛起,唑吡坦的化学结构,20世纪七、八十年代，人们开始关注苯二氮卓类药物的白天镇静及对精神和记忆功能损害等不良反应，这促成了新一代镇静催眠药的研发,1988年，第一个非苯二氮卓类药物唑吡坦上市，迅速成为失眠短期治疗的有效药物,佐匹克隆的化学结构,其他非苯二氮卓类如佐匹克隆、扎拉普隆、右佐匹克隆相继投入临床使用,现今，非苯二氮卓类以其良好的安全性正逐渐取代苯二氮卓的地位成为失眠治疗的标准药物？,非苯二氮卓类镇静催眠药概述,对苯二氮卓类药物不良反应的日益关注促成了新一代非苯二氮卓类镇静催眠药的问世。自上个世纪80年代末期以来，该类药物发展迅速，目前投入临床使用的有唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆、右佐匹克隆,唑吡坦的化学结构,佐匹克隆的化学结构,扎来普隆的化学结构,右佐匹克隆的化学结构,荟萃分析：非苯二氮卓类药物治疗失眠疗效肯定,2011年发表的meta分析汇总了既往高质量的有关非苯二氮卓类药物治疗失眠的临床研究数据13项研究4378例患者苯二氮卓类药物治疗组较对照组能够显著降缩短睡眠仪监测的睡眠潜伏期以及患者主观睡眠潜伏期纳入meta分析的主要非苯二氮卓类药物为常用的唑比坦和扎来普隆,Huedo-Medina T B, Kirsch I, Middlemass J, et al. . BMJ: British Medical Journal, 2011, 345: e8343-e8343.,非苯二氮卓类药物显著缩短入睡时间，减少觉醒次数,失眠患者组(n=27)、正常对照组(n=33)，患者组给予唑吡坦治疗，通过多导睡眠图(PSG)连续监测唑吡坦对失眠患者睡眠脑电活动的影响,患者组睡眠潜伏期时间 (min),P0.01,李素芳, 等. 中国神经精神疾病杂志. 2008; 34(5): 303-305.,纳入95例失眠患者的双盲随机对照实验，分别给予唑吡坦(n=47)和三唑仑(n=48)治疗，于第890天内评估临床睡眠指标，对比唑吡坦和三唑仑的疗效和安全性,8,15,30,45,60,75,90,0.0,-0.5,-1.0,-1.5,-2.0,-2.5,-3.0,*,*与三唑仑相比P0.05,唑吡坦,三唑仑,与基线相比次数变化值,唑吡坦与三唑仑治疗后夜间醒来次数变化,R. Pagot, et al. Current Therapeutic Research. 1993; 53(1): 88-97.,睡眠潜伏期(min),治疗天数(日),行养玲, 等. 中国行为医学科学杂志. 2002; 11(2): 186.,非苯二氮卓类药物不易产生宿醉效应和反跳性失眠,纳入20名失眠患者的自身对照开放性研究，先后给予唑吡坦和阿普唑仑治疗一周并于次日清晨评估疗效与安全性指标,不良反应发生率 (%),S TSUTSUI, et al. The Journal of International Medical Research. 2001; 29: 163-177.,氟硝西泮唑吡坦,纳入16名健康受试者(平均年龄24.5岁)的双盲交叉研究，使用驾驶测试评估氟硝西泮、佐匹克隆、唑吡坦的次日残留效应,非苯二氮卓类药物次日驾驶行为影响不明显,唑吡坦对次日驾驶表现的影响显著低于佐匹克隆与氟硝西泮,M. L. Bocca, et al. Psychopharmacology. 1999; 143: 373-379,91.5%,非苯二氮卓类药物不影响次日认知和记忆功能,唑吡坦对次日记忆和认知功能的影响显著低于氟硝西泮,P0.05,李乐华, 等. 中国新药与临床杂志. 2003; 11(22): 667-670.,佐匹克隆的疗效和安全性,纳入479例慢性原发性失眠患者的双盲等效性实验，分别给予唑吡坦和佐匹克隆治疗，对比唑吡坦和佐匹克隆的疗效和安全性，唑吡坦组入睡时间改善比例以及发生反跳性失眠的患者比例显著低于佐匹克隆组,入睡时间得到改善的患者比例(%),P=0.041,S TSUTSUI, et al. The Journal of International Medical Research. 2001; 29: 163-177.,P=0.005,患者比例(%),镇静催眠药物种类繁多，如何选择呢？,疗效,安全性,阿普唑仑,苯二氮卓类,非苯二氮卓类,艾司唑仑,地西泮,劳拉西泮,唑吡坦,佐匹克隆,右佐匹克隆,扎来普隆,治疗失眠药物选择需考虑的因素,把握获益与风险的平衡，兼顾个体化原则,现患的其他疾病,症状的针对性,既往用药反应,患者一般状况,药物相互作用,药物不良反应,慢性失眠应使用非苯二氮卓类药物间歇治疗,对于慢性失眠患者，从安全角度和服药的依从性方面考虑，提倡非苯二氮卓类药物间歇治疗，即每周选择数晚服药而不是连续每晚用药,中国成人失眠诊断与治疗指南,间歇治疗(每周给药35次),患者根据睡眠需求按需服用,预期入睡困难时：于上床睡眠前510分钟服用根据夜间睡眠的需求：于上床后30分钟仍不能入睡时服用夜间醒来无法再次入睡，且距预期起床时间大于5小时，可以服用(仅适合使用短半衰期药物)根据白天活动的需求(次日有重要工作或事务时),于睡前服用,中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.,美国临床睡眠医学杂志指南推荐原发性失眠药物治疗首选唑吡坦,指南指出：原发性失眠