自身免疫性溶血性贫血

自身免疫性溶血性贫血,河北医科大学第二医院 血液内科 邢丽娜,Company Logo,定义,免疫性溶血性贫血,Company Logo,分类,Company Logo,分类,AIHA抗体类型,温抗体型最佳温度37,冷抗体型最佳温度05,混合型兼有温冷双抗体,冷凝集素综合征冷凝集素（IgM）,阵发性冷性血红蛋白尿D-L冷热抗体（IgG）,IgG型多见（占90%），IgM及IgA少见,Company Logo,发病机制,Company Logo,发病机制,引发AIHA 的免疫紊乱机制复杂。总的是T 细胞调控失衡导致B 细胞数量、功能异常增强，产生抗红细胞和/或其它血细胞抗体( 对成熟和未成熟血细胞) 引起血细胞一系、两系甚至全血细胞减少的各种免疫相关性血细胞减少症，如AIHA、ITP、Evans综合征( ES) 、PRCA 等。,Company Logo,临床表现,溶血性贫血的表现，如贫血、黄疸、脾大。相对特征性表现：继发性者有基础疾病的临床和实验室表现。WAIHA 发病与温度无明显相关，有的在活动期有血栓栓塞事件。CAS 有冷敏感现象，遇冷后红细胞在浅表微血管中凝集引起发绀，鼻尖、耳廓、手指等暴露位发冷、发绀、麻木、疼痛，皮肤网状青斑，重则坏死，温度升高可缓解。PCH 于冷敏感后只要温度合适可很快发病，可有血红蛋白尿。原发性者病程多呈缓解复发交替，很难根治，继发性者视病因控制而定。,Company Logo,试验室检查,抗人球蛋白试验( Coombs)：如 阳性为确定AIHA 的金指标。有直接( DAT) 检测红细胞表面Ig 及补体和间接( IAT) 检测血清或血浆中抗体。一般仅作外周血DAT，不作IAT，后者在诊断药物相关性AIHA ，血型不合的妊娠有益。WAIHA患者红细胞上检测到的是IgG和C3dg，CAIHA检测到的是C3dg，因为在洗涤红细胞时CA及D-L抗体被洗脱了。,Company Logo,实验室检查,Company Logo,实验室检查,Company Logo,试验室检查,Coombs test假阴性：每个红细胞上至少有IgG 分子300 500 个，IgG-DAT 阳性，每个红细胞上至少有60 个C3 分子则C3-DAT阳性，如少于此阈值DAT 阴性，故DAT 阴性不能排除AIHA。抗红细胞抗体不仅对成熟红细胞，也可结合于不同分化发育阶段的幼红细胞。一些外周DAT( PB-DAT) 阴性者BMMNC-DAT 阳性。也可以较敏感的FCM、生物素亲和系统( BAS) Coombs 或免疫荧光法来检测，可检出红细胞抗体，真正DAT 阴性AIHA 极少。,Company Logo,试验室检查,Coombs test假阳性：有血块微粒用硅胶管盛血抽静脉血混有低离子强度溶液高丙种球蛋白血症药物如头孢菌素致血浆蛋白非特异性吸附于红细胞表面。IAT阳性而DAT阴性，可能系同种免疫所致，如以前输血或怀孕刺激，而不是自体免疫过程。,Company Logo,试验室检查,冷凝集素( CA) 和冷热溶血素( D-L 抗体) 是分别诊断CAS 和PCH 的金标准。 正常情况下CA 1 32。一般CA最佳作用温度0 4，随温度升高活性减低， 20失去活性。故CA 1 40 应视为阳性，常 1 1000D-L 抗体活性很强，低效价也能破坏红细胞。D-L 抗体为经典冷温双相溶血素，在0 4结合红细胞并固定补体，随温度增高补体激活，最终形成膜攻击复合物C5b-9 引发溶血。D-L抗体阳性即可诊断PCH。,Company Logo,诊断,溶血性贫血必备，再依PB-DAT 和CA 结果。IgG 或IgG + C3-DAT + /CA-为WAIHA。C3-DAT + /CA + 为CAS。C3-DAT + /CA- /D-L 抗体+ 为PCH。IgG +C3-DAT + 或IgG-DAT + /CA + 为MAIHA。PB-DAT-/CA- /BMMNC-DAT + 为PBDAT-AIHA 或仍为WAIHA。,Company Logo,诊断,Evans 综合征( ES) ：经典ES 指AIHA 伴免疫性血小板减少( ITP) 。近来认为ES 系指排除其他疾病后至少2 系免疫相关性血细胞减少的综合征。2 系免疫相关性血细胞减少可同时或先后发生，以AIHA + ITP 为多见，占AIHA 中 30%，可原发或继发。临床表现有溶血性贫血、出血、肝脾肿大，有/无血红蛋白尿，DAT + 以IgG + C3 型为多，也有CA + 或兼有温冷抗体，也可PB-DAT 阴性而BMMNC-DAT 阳性。,Company Logo,鉴别诊断,与遗传性球形细胞增多症( HS) : AIHA 外周血常有球形红细胞增多，但DAT/CA 阳性可资鉴别。与PNH: AIHA 特别是CAS 常有Ham 试验、糖水溶血试验阳性和Hb 尿，甚至红细胞CD55 /CD59 表达减低酷似经典PNH。经典ES ：有神经精神症状或肾功能减退，常规治疗无效要高度怀疑有血栓性血小板减少紫癜( TTP) 可能，TTP 以微血管病性溶血、红细胞碎片增多，DAT 阴性。CAIHA 有冷敏感现象应与冷球蛋白血症和冷纤维蛋白原血症鉴别: 后两者均有冷敏感现象，冷球蛋白血症为多系统病，有关节痛，神经、消化系和肾脏病变，血清和血浆置于424 72 h 血浆有冷沉淀，血清无冷沉淀。两者均CA 或D-L 抗体阴性，不难与CAIHA 鉴别。,Company Logo,治疗,输血：AIHA 患者输血有困难，自身抗体使交叉配血困难血型不易确定，即使血型相同输注正常红细胞可被患者的自身抗体致敏而溶血加重，输过血的AIHA 20% 有同种抗体，故尽可能避免输血，需要根据贫血发生的速度、程度、年龄、病人状态及溶贫的类型，决定是否需要输血。需输注洗涤红细胞。输血速度要慢，开始时要用20-30分钟的时间慢慢输入10-15毫升血液，看有无不良反应。对CAIHA( CAS、PCH) 、MAIHA 必须输血者，血液宜经37加温器再输注或于患者保温情况下缓缓输注并密切观察。,Company Logo,WAIHA一线治疗,糖皮质激素仍然为首选。缓解率6080%，约2030%可达持续缓解。发生作用时间：平均7天。主要机制：抑制淋巴细胞的抗体形成。干扰Ag-Ab反应，改变Ab对红细胞抗原的亲和力。改变单核-巨噬系统对有Ab包裹细胞的清除作用，尤其是可明显抑制IgG敏感细胞的清除,并可下调Fc受体数量，减少红细胞的破坏。,Company Logo,治疗,Company Logo,WAIHA二线治疗,适应症：激素治疗效果差的，或是至少需要15mg/d泼尼松维持治疗的；需要15mg/d0.1mg/Kgd泼尼松长期维持，对激素有明显不良反应的患者。脾切除术及单克隆抗体治疗被认为是短期内最有效的二线治疗方案。,Company Logo,脾切除,如无禁忌症，脾切除术是二线治疗的首选方案。有效率高，大约2/3患者有效，约50%的患者切脾后2周血红蛋白可升至正常。相当一部分患者（约20%）可多年不用药物干预维持在缓解状态。即使复发需要激素的维持量小。脾切除的手术风险小。手术后需要低分子肝素抗凝。相关的远期并发症是感染和发生静脉血栓的风险增加。建议切脾前接种疫苗。切脾后抗凝治疗。,Company Logo,单克隆抗体,单克隆抗体：美罗华对于有脾切除禁忌症或不同意切脾的病人为二线首选。机制：（1）补体依赖的细胞毒作用 （2）抗体依赖的细胞毒作用 （3）诱导B细胞凋亡用法：375mg/m2,1周1次，连用4周，或100mg/m2,1周1次，连用4周。有效率82%，50%患者可达CR和PR，维持缓解时间1-3年。副作用,Company Logo,治疗,其他二线治疗达那唑：0. 4 0. 6 g /d,与激素同时应用，有效率60%-70%。大剂量丙种球蛋白：多与激素联合应用，效果不如ITP，不推荐常规应用。免疫抑制治疗：有效率40%-60%。包括环磷酰胺、