药物临床试验与Meta分析1

1,药物临床试验与Meta 分析,张昊,睡眠不足会导致肥胖吗？2004年开展的研究表明，每天睡眠时间不足5小时的成年人体内“饥饿激素”的水平会较常人高出15%，这会导致他们拥有较高的食欲 。,普通感冒应该使用抗生素治疗吗？吡格列酮会增加膀胱癌的风险吗？,我们需要一篇文章将所有信息综合在一起，帮助我们做出决策,主要内容,药物临床试验系统综述和Meta 分析,药物临床试验,药物临床试验定义临床试验的设计临床试验的分期临床试验的基本原则临床试验结论的解释,药物临床试验定义,临床试验 clinical trial在医院或其他医疗环境下进行的实验，研究对象是病人，包括住院和未住院的病人。个体分组试验常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验和评价。,药物临床试验定义,按实验方法，运用随机分配的原则将试验对象（患者）分为试验组和对照组，给前者某种治疗措施，不给后者这些措施或给以安慰剂或常规治疗，经过一段时间后观察两组的临床过程及转归，比较两组的治愈率、好转率、病死率等指标，从而评价干预措施的效果。目的是评价临床治疗、预防措施的效果和病因研究。,临床试验的设计,明确实验研究目的确定研究因素（干预措施、强度）选择研究对象（明确纳入、排除标准）估计样本含量（有效率、疾病的发生率）确定实验结局和观察（观察期限、结局变量）主要评价指标（计数指标、计量指标）,临床试验的分期,Phase 0 微剂量，10-15志愿者Phase I 20-50 耐受与代谢Phase II RCT，20-300 疗效与安全性IIA 评价需要的剂量IIB 评价某种剂量的功效Phase III RCT，多中心试验 300-3000Phase IV 上市后监测试验：药物警戒,临床试验的基本原则,随机化对照盲法,随机抽样，是指每个个体都有同等的机会被抽取作为研究对象；随机分组，即所有的研究对象都有同等的概率被分到试验组或对照组。,临床试验的基本原则,随机化对照盲法,对照类型：有效对照 / 标准疗法对照安慰剂对照,临床试验的基本原则,随机化对照盲法,减少研究对象和研究者主观因素的影响(信息偏倚)单盲双盲三盲,临床试验的基本原则,研究设计者,研究者,研究对象,治疗收集分析人员,临床试验的基本原则,研究设计者,研究者,研究对象,治疗收集分析人员,单盲(single blind),临床试验的基本原则,研究设计者,研究者,研究对象,治疗收集分析人员,双盲(double blind),临床试验的基本原则,研究设计者,研究者,研究对象,治疗收集分析人员,三盲(triple blind),临床试验结论的解释,临床研究结论都可能存在着两种情况,偏倚机遇,第二部分 系统综述和Meta 分析,概述步骤质量评价发表偏倚总结评价,概述,系统综述（systematic review） 是一种按照一定的纳入标准广泛收集关于某一医疗卫生问题的研究，对纳入研究进行严格的质量评价，并进行定量合并分析或定性分析，以对该问题进行系统总结的研究方法。Meta分析（Meta-analysis） 如果有相当数量的研究，其特征基本一致（相同的研究对象，相同的治疗，相同的观察终点），这些不同研究的结果可以应用数学的方式综合成一个大的研究。,概述,Meta-分析是系统评价中一个可选择的部份,系统综述和Meta分析的功能,定量综合提供系统的、可重复的、客观的综合方法通过对同一主题多个小样本研究结果的综合，提高原结果的统计效能，解决研究结果的不一致性，改善效应估计值,Meta 分析方法及步骤,选题重要性争议性创新性问题清楚、回答明确有合适的原始论文,关键环节,制定计划书,系统评价/Meta分析的题目 背景资料（国内外现状） 明确研究目的 制定资料收集方法和策略：尽可能全面 选择合格文献的标准：范围适当 评价文献质量的方法 提取和分析数据的方法：基线、方法学质量及结果,四个要素：Patient/Population （研究对象的类型）Intervention（研究的干预措施）Comparative intervention（研究的设计方案）Outcome（主要研究结果）,文献检索,原则 多途径、多渠道、最大限度途径 利用多途径广泛收集资料多种电子资源数据库临床试验登记系统参考文献的追溯注意：未正式发表“灰色文献”（Grey literature）,数据库的选择,证据数据库Cochrane database of systematic review原始文献数据库MEDLINE EMBASE Web of Science,选择文献,根据事先拟定的纳入和排除标准 标准过严（同质性好、文献数量少）和标准过宽（文献数量多、同质性差）都会给研究带来不便，因此需找到合适的标准。 如果文献有疑问，待联系原文作者获得相关或分析评价后再作取舍。,例如：静脉滴注硫酸镁能否降低急性心肌梗死患者的近期死亡率？对象：急性心肌梗死患者干预措施：静脉滴注硫酸镁与安慰剂比较主要研究结果：35天内的死亡率设计方案：RCT,排除：口服硫酸镁、静脉滴注硫酸镁与其他药物进行比较、结果为心肌梗死后35天以后的死亡率、非RCT的文献,评价文献质量（重点内容）,为什么要评价文献的质量使用低质量方法可改变研究的结果Meta-分析中纳入低质量研究有可能夸大治疗效果,评价文献质量,不同设计方案有不同的评价原则RCT质量评价的Jadad量表记分为15分(3-5分视为高质量）描述随机的方法盲法退出与失访,Meta分析的数据分析过程,二分类变量资料Odds ratio (OR)Relative risk (RR)Risk difference (RD),Risk ratio (relative risk),治疗组的事件危险度 Risk=119/164 =0.726,对照组的事件危险度 Risk=130/164 =0.793,Risk ratio =0.726/0.793=0.92 RR=Risk on treatment Risk on control,Odds ratio,治疗组的事件机会 =119/45=2.64,对照组的事件机会 =130/34=3.82,Odds ratio=2.64/3.82=0.69 OR=Odds on treatment Odds on control,研究结果点估计值,其大小代表该研究在Meta分析中的权重,一条短横线代表一个试验结果的可信区间(CI),无效应线(OR=1),所有纳入研究的综合结果,异质性检验,异质性（Heterogeneity）：研究结果间的变异,目的： 了解各独立研究结果合并的合理性（可合并性 ）,异质性识别,通过森林图通过统计检验识别异质性用Chi-square（x2）检验P0.10肯定没有异质性P0.05肯定有异质性I2：异质性的定量分析,发表偏倚（ Publication bias ）,发表偏倚： 有统计学意