药物的临床研究

第五章 药物的临床研究,汪 晖 教授武汉大学基础医学院药理学系,2,药物特殊商品 自然科学属性 需有科学依据为其研制、生产、检定用社会科学属性 需有法律保证为其研制、生产、检定用,3,有关的法律、法规及研究指导原则中华人民共和国药品管理法1985.7新药审批办法1985.7; 1999.5新药（西药）临床前指导原则汇编1993.7 中药新药研究指南1993.7新药（西药）临床研究指导原则汇编1993.7化学药品和治疗用生物制品研究指导原则2002.1中华人民共和国药品管理法实施条例 2002.9药品注册管理办法2002.12,4,药品注册 指依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性进行系统的评价，作出是否同意进行药物临床研究、决定生产药品或进口药品的审批过程。 国家: SFDA审批权 省级: 对原始资料完整性、规范性、真实性进行审核,5,药品 用于预防、治疗、诊断，有目的调节人体生理和生化功能的物质，规定有适应证。药品涵盖内容 化学原料药及制剂、中药、成药、抗生素、生化药物、疫苗、血液制品、诊断药物。新药分类 中药天然药物、化学药品、生物制品,6,新药注册分类,化学药品注册分类 注册分类：1-6 类（其中15类为新药，1和3类分别含6、4小类别）中药天然药物注册分类 注册分类：1-11 类生物制品注册分类 注册分类：1-15 类,7,未在国内外上市销售的药品：通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物新的复方制剂 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 已在国外上市销售的原料药及其制剂 已在国外上市销售的复方制剂 改变给药途径并已在国外上市销售的制剂 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂 已有国家药品标准的原料药或者制剂,化学药品注册分类,8,中药、天然药物注册分类,未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂 未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂中药材的代用品未在国内上市销售的中药材新药用部位制成的制剂未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取有效部位制成的制剂未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂改变国内已上市销售药品给药途径的制剂改变国内已上市销售药品剂型的制剂改变国内已上市销售药品工艺的制剂已有国家标准的中成药和天然药物制剂,9,生物制品注册分类,未在国内外上市销售的生物制品单克隆抗体基因治疗、体细胞治疗及其制品变态反应原制品由人的、动物的组织或者体液提取的，或通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品由已上市销售生物制品组成新的复方制品已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品含未经批准菌种制备的微生态制品与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品与已上市销售制品制备方法不同的制品首次采用DNA重组技术制备的制品国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）已有国家药品标准的生物制品。,10,新药研制与申报流程,11,化学药品申报资料项目表,12,13,授 课 内 容,药物临床试验质量管理规范药物的临床试验药物的生物等效性试验,14,第一节 药物临床试验质量管理规范,GCP,15,临床试验（Clinical Trial) 指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应/或试验用药的吸收、分布、代谢和排泄等过程。目的是确定试验用药品的疗效与安全性。,药物临床试验管理规范 (Good Clinical Practice, GCP)临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、稽查、记录、分析总结和报告。,16,GCP的目的,保护受试者权益并保障其安全试验资料完整、准确、公正，试验结果科学、可靠,临床试验相关者：,17,二战时期，日、德、法西斯为战争目的，以中国人和犹太人为对象，进行细菌和化学毒性实验。20世纪5070年代，美国对数以千计的居民进行放射性同位素实验；以老年人、精神失常者、儿童、黑人、囚犯为药物受试对象的事件时有发生。1947年针对以人为试验对象的生物学试验，国际上做出著名的纽伦堡规定，予以制止。,一、GCP形成背景,纽伦堡规定：知情同意是必须的；科研应在科学设计和动物实验基础上，实验结果预测将会对社会有利；实验应由有资格的科研人员来做，避免对受试者造成不必要的生理和精神上伤害。,18,1964年世界医学大会上针对各类人体试验中的侵权行为，发表赫尔辛基宣言。后经多次修订，现已成为医药学界进行药物临床试验的伦理学基础。,赫尔辛基宣言:在第18届世界医学协会联合大会（赫尔辛基，芬兰，1964.6）采用，并在下列联合大会中进行了修订： 第29届世界医学协会联合大会，东京，日本，1975.10 第35届世界医学协会联合大会，威尼斯，意大利，1983.10 第41届世界医学协会联合大会，香港，中国，1989.9 第48届世界医学协会联合大会，Somerset West, 南非，1996.10 第52届世界医学协会联合大会，爱丁堡，苏格兰，2000.10 第59届世界医学协会联合大会，首尔，韩国，2008.10,19,赫尔辛基宣言 (Declaration of Helsinki),以人体为对象的生物医学试验必需遵守的基本原则；所预期获得的学术价值和社会利益，均不可置于受试者权益和健康的维护之上。,20,新药开发,医学研究,I期临床试验（正常人，患者）,II期临床试验 （患者）,III期临床试验 （患者）,SFDA批准新药生产和销售,SFDA批准临床试验,IV期临床试验 （患者）,赫尔辛基 宣言,正常人为对象的医学研究伦理,患者为对象的医学研究伦理,以用医药的人为对象所做的研究,以不用医药品的人为对象所做的研究（体外受精、器官移植等）,生物医学研究,21,20世纪60年代，美国食品药品监督管理局(FDA)开始提出，药物临床试验需征得受试者同意并签署知情同意书。1976年，美国为药物临床试验建立机构审查委员会(IRB)、伦理委员会(EC)，建立临床试验管理的基本框架。20世纪80年代，发达国家相继制定并颁布GCP。1993年，WHO制定并颁布临床药物试验GCP指南。,22,20世纪90年代中华人民共和国药品管理法1998年卫生部药品临床试验管理规范（试行） 1999年SFDA药品临床试验管理规范2003年SFDA药物临床试验管理规范,二、GCP在中国的形成发展,23,药物临床试验前的准备和必要条件受试者的权益保障药物临床试验方案研究者的职责申办者与监察员的职责记录与总结报告数据管理与统计分析试验用药物的管理质量保证 多中心临床试验,三、中国GCP的要点,24,1. 药物临床试验前的准备和必要条件确定立项依据：周密考虑试验目的，权衡临床试验对受试者的受益与风险比，要符合科学和伦理要求。临床试验用药：申办者按GMP要求制备试验用药，并提供临床前研究资料及相应的临床研究资料。药物临床试验机构准备：研究者及其机构应满足临床试验的专业和资质要求。研究者和申办者协议：研究者和申办者要有书面协议，应包括试验方案的制定、标准操作规程(SOP)的实施，监察办法、职责分工等具体内容。,25,2. 受试者的权益保障 在药物临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑，知情同意书和伦理委员会是保障受试者权益的主要措施。,知情同意书的意义和内容 伦理委员会的组成和职责,受试者编号研究背景和目的保密研究过程风险 费用自愿参与退出研究,26,3. 药物临床试验方案应预先制定临床试验方案，并由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。临床试验方案的合理与否直接影响临床研究工作的质量，研究者和申办者双方都应认真制定和实施。,一、计划名称二、实验简介三、实验目的四、实验方法： 实验设计思路与实验流程 实验期限与进度 受试药品来源以及其他所需药品或医疗器械 受试者选择标准（排除及纳入标准） 病历记录方式 资料分析和统计方法五、临床上不良反应的处理六、受试者知情同意书七、受试者身心上可能产生的危险与获得的补偿八、利益冲突九、其他资料,27,4. 研究者的职责 在临床试验中，承担设计、指导、协调人员、完成各项试验工作。,28,5. 申办者和监察员的职责 申办者是负责申请和启动一项药物临床试验的单位或个人，并承担对该项临床试验提供经费支持和组织监察等职责。 监察员是由申办者任命并负责对药物临床试验过程实施监察的专业技术人员。,29,6. 记录与报告总结病历：临床试验的原始文件，是病例报告表的数据来源病例报告表（设计）总结报告档案管理,病历 报告表 总结报告 归档,30,7. 数据管理与统计分析数据是临床试验的核心内容，是评价药物临床有效性和安全性的科学依据。数据管理统计分析,31,8. 试验用药物的管理药物包装与标签应符合试验设计的要求，如双盲试验要求试验用药与对照药在各方面保持一致；试验用药应由专人管理，其使用、分发及回收过程应有完整记录；药物应注明临床试验专用，不得挪作他用；药物使用、分发过程应接受监察者的监督。,32,9. 质量保证 建立质量保证体系(quality assurance, QA)，其任务：制定和实施SOP：针对药物临床试验各工作环节制定的详细可行、规范具体的工作操作规程。质量控制(QC)：QA体系中所采用的具体操作技术和实施行动。稽查：SFDA、申办者委托有关人员（不直接设计试验的人员）独立进行的检查，包括检查各项环节。视察：在临床试验实施过程中，由SFDA对申办者、研究者各自完成任务状况所进行的检查。,33,10. 多中心临床试验 (multi-center clinical trial) 由多位研究者按同一试验方案在不同临床单位同时进行的临床试验。,34,四、实施GCP的意义,使医学伦理原则在临床试验实践中得到落实，充分保障受试者的权益和健康。在药物临床试验中，强调科学规范、严谨诚信，确保试验数据准确、可靠，为药物的临床评价提供科学、真实的临床依据。在药物临床试验过程中，强调质量控制和保证系统的作用，提高我国新药研究的监督管理水平。,35,是缩小我国药物临床试验水平与发达国家差距的有力措施，有利于我国创新药物进入国际市场。保证我国药物临床试验在管理模式和技术质量上与发达国家差距的一致性，有利于加强国际合作，充分利用我国丰富的临床研究资源。临床医疗机构必须通过GCP的资质认定后，方可承担药物临床试验。,36,第二节 药物的临床试验,I 期临床试验（Phase I clinical trial) II 期临床试验（Phase II clinical trial) III 期临床试验（Phase III clinical trial) IV 期临床试验（Phase IV clinical trial),37,I 期临床试验（Phase I clinical trial),初步的临床药理学及人体安全性评价试验。目的： 通过健康志愿受试者了解人体对药物的耐受程度、药代动力学状况，为II期临床制定合理给药方案。,38,I 期临床试验基本流程,SFDA临床批件临床试验设计伦理委员会批准,招募受试者签署知情同意书筛选入住病房给药,安全性观察采血并分离血浆/血清储存分析测定,药动学分析统计发报告,39,研究内容：I 期临床试验研究方案制定受试者签署知情同意书耐受性试验药动学研究I 期人体药动学研究的方法与设计,40,耐受性试验（Tolerance）,1. 受试者健康人（必要时用患者）要求：体检（排除其他因素干扰）例数：20-30例，18-50岁，男、女均等,2. 分组小剂量大剂量，每组812人（不允许同一受试者剂量递增）,41,3. 初试剂量确定,最小剂量： 类似药：从同类药物临床治疗量的1/10开始 新 药：敏感动物LD501/600或最小有效量1/60 大动物体表面积最大耐受量1/5-1/3最大剂量： 同类药物临床单次治疗剂量 动物长期毒性试验引起功能损害剂量的1/10，Dollery法动物最大剂量的1/5 最大剂量组仍无不良反应时停止试验，或剂量递增到出现第一个轻微不良反应,42,目的：获得药代动力学参数（Cmax、Tpeak、t1/2等）方法与质控：获得准确药代动力学的基础如标准曲线绘制：可取三条标准曲线的平均值求出相关系数计算直线回归方程,药代动力学研究,43,灵敏度最低检出限，以 ng (g/ml表示) 测出3-5个t1/2后血药浓度，或Cmax 1/10浓度特异性证明所测为原形药或其代谢产物 精密度用变异系数（CV%）高、中、低浓度；日内、日间准确度:回收率试验高、中、低浓度,44,例：日内考察 ( 1日内重复测5次),45,准确度:回收率试验（高、中、低三个浓度）不低于70%,46,试验步骤：受试对象给药途径与剂量操作步骤样本采集时间点药代动力学测定/计算/分析,47,总结的要求:,每个受试者的各时间血药浓度及药时曲线提供在一定时限内尿药浓度及尿药量，计算排出量占给药量的百分率求出药代动力学参数及其计算方法提供测试方法与实验条件对药代动力学参数进行分析,48,II期临床试验（Phase II clinical trial),为随机双盲对照临床试验，对新药有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量。,49,一、目的确定试验新药的安全有效性、治疗价值、适应症，找出最佳治疗方案(剂量、给药途径、给药次数)，评价不良反应，并提供防治方法。,50,二、试验前的准备工作三、临床试验负责单位应具备的条件四、参加临床试验单位应具备的条件,51,五、试验设计原则（四性原则，4Rs)代表性 (representation) 抽样总体规律原则重复性 (replication) 注意排除偏因随机性 (randomization) 随机化分组合理性 (rationality) 符合专业、统计和现实,52,六、临床试验需要考虑的问题早期进行探索性试验和确证性试验（有假说）确定观察指标（计量/计数、主要/次要）偏倚的控制（随机化、盲法）比较的类型（优效性、等效性、非劣效性检验，需设阳性对照）,53,对照试验随机化设计盲法试验安慰剂病例的选择和淘汰标准药效评定标准病人的依从性病例数安全性评估,七、II期试验设计,54,（一）对照设计,1、为什么要设置对照组 病情自愈性 病情自然波动 精神心理影响 住院、治疗本身的暗示 安慰作用,用于判断受试者治疗前后的变化是试验药物而不是其它因素引起,55,2、如何设置对照组阳性对照组 同类已上市药物 阴性对照组 安慰剂组,56,3、常用的对照试验设计 平行对照试验试验组及对照组同时进行随机对照适用：疗程长例数易得一个疗程可得结果 交叉对照试验 同一个体自身对照/不同个体交叉对照适用：治疗周期延长无影响药物作用时间短交叉设计无顺序影响,间歇期避免失访,57,（二）随机化设计,包括分组随机和试验顺序随机与盲法合用，有助于避免偏倚目 的 消除主观因素影响，排除分配误差 受试者分配到各组的概率相等方 法 单纯随机（掷币法、随机数字表法） 区组随机（区组随机表）,58,（三）盲法试验 (blind trial technique),单盲试验：医护人员不设盲，患者设盲试验药与对照药外观有区别双盲试验：医护人员和患者均设盲试验药与对照药外观无区别双盲双模拟试验：,59,双盲法和双盲双模拟法示意图,60,1. 药物编盲与盲底保存药物编盲：不参与临床试验的人员根据随机分配表对试验用药物进行分配编码。盲底：随机数、产生随机数的参数及试验用药物编码，一式两份密封，交临床研究单位和药物注册申请人。,61,2. 应急信件与紧急揭盲每一应急信件的内容为该编号的受试者所分入的组别及用药情况，密封后由临床试验单位保存，紧急情况下按规定拆阅，并终止试验。试验方案中对严重不良事件及意外情况如何处理做出规定。试验结束时分析破盲情况，作为对疗效及安全性评价的参考。,62,3. 揭盲规定当试验组与对照组按1:1设计时，一般采用两次揭盲法。第一次揭盲只列出病例所属组别，不标明哪一个为试验组或对照组，数据输入统计；统计结束后第二次揭盲，明确各组接受的治疗。,63,4. 盲法试验意义最大限度地减少由于受试者或研究人员了解治疗分配后引起的在管理、治疗或对病人的评价以及解释结果时出现的偏倚。,64,（四）安慰剂(Placebo),无药理活性，常用作临床对照组的阴性对照,作用：排除非药物因素的作用，降低假阳性排除精神作用在治疗中的作用排除疾病本身的自发变化评价临床试验中测试方法的灵敏度和可靠性,65,安慰剂使用注意事项：应在有经验的临床药理医生与有经验的临床医生指导下进行；试验前应制定病例选择标准与淘汰标准。急症病人不设安慰剂对照。应确保危重病例不被选入试验对象，并规定终止试验的指征；在设立安慰剂对照的临床试验中，应对受试者进行医疗监护；参加试验的医生、护士应经过GCP培训，掌握必要的随机对照临床试验知识。,66,病例选择标准： 根据专业要求确定 根据统计学要求确定 受试者知情同意书作为入选标准,（五）病例选择与淘汰标准,67,病例排除标准根据专业要求确定淘汰标准：一般情况下，新药试验时规定，肝、肾、心肺功能不全者不能为受试对象；小儿、孕妇、药物过敏史或近期过敏者，均列为淘汰标准。根据统计学要求确定淘汰标准：要事先规定在哪些情况下病例可以淘汰，以保证最后统计的病例符合统计学要求。,68,药效评定标准（四级标准）无效：综合评估指标改善不到30%改善：综合评估指标改善30%50%进步：综合评估指标改善50%75%明显进步：综合评估指标改善75%以上,（六）药效评定标准,有效率=（改善+进步+明显进步）病例数/总病例数*100%,69,临床试验中病人依从性最重要依从性按 120%分类计算各给药组不同随访时间点的依从性及总依从性。在80%120%范围内为依从性好。,（七）病人的依从性,依从性 = 实际用药量/理论处方量 * 100%,70,取决于试验设计类型、指标性质（计量、计数指标）、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、I类和II类错误等。根据统计学要求估计病例数按专业要求估计病例数按照新药审批要求完成病例数,（八）临床试验的病例数确定,71,安全性评估：不适表现（分1、2、3和4级）实验室检查意外事件,（九）安全性评估,72,相关性：分析不适表现、实验室指标异常、意外事件等不良事件与受试药物的关系。分五级：1 = 与药物有关2 = 很可能与药物有关 计为不良反应3 = 可能与药物有关4 = 可能与药物无关5 = 与药物无关,不良反应发生率=不良反应例数/总例数*100%,73,统计分析计划书统计分析集缺失值和离群值数据变换统计分析方法统计分析报告,（九）临床试验的统计分析,74,扩大的多中心临床试验，治疗作用确证阶段,III期临床试验（P