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高血糖的口服药物治疗 1 01 02 03 04 糖尿病的相关知识 糖尿病的药物治疗 降糖口服药分类 降糖方案的选择 目录 contents 2 Part1 糖尿病的相关知识 3 糖尿病的定义 由多种病因引起的 以慢性高血糖为特征的代谢性疾病 由于胰岛素分泌或 和作用缺陷 胰岛素抵抗 导致碳水化合物 蛋白质 脂肪等代谢异常 4 2型糖尿病的病理生理缺陷 胰高血糖素 a细胞 肝脏中葡萄糖产生 肌肉 脂肪摄取葡萄糖 胰岛素抵抗 高血糖 肝脏 胰腺 脂肪 肌肉 肝脏 胰岛素 细胞 5 6 糖尿病的综合疗法原则 7 Part2 糖尿病的药物治疗 8 糖尿病理想的口服药物 减少胰岛素抵抗改善 细胞功能良好持久的血糖控制减少微血管和大血管并发症可灵活用于单药治疗联合治疗良好的安全性减缓或逆转疾病进程 9 糖尿病治疗药物学上的里程碑 10 每种口服降糖药物具有不同的特性和组织特异作用点选用药物时 需注意患者的特点 年龄及其他健康状况如肾病和肝病 药物是否在市场上供应 副作用 过敏反应 单药还是联合多数2型糖尿病患者在采用1种口服降糖药物治疗一段时间后 都可出现疗效下降 因此常采用2种不同作用机制的口服降糖药物进行联合治疗 口服降糖药物的联合治疗仍不能有效控制血糖 可采用胰岛素与1种口服降糖药物联合治疗 对于基础血糖很高的患者 也可考虑一开始即选择联合药物治疗 ADA EASD共识推荐 生活方式干预 二甲双胍治疗 血糖控制不佳时 联合基础胰岛素或磺脲类药物治疗是经过充分验证的核心治疗方案 选用药物原则 11 口服降糖药对糖尿病治疗的意义 12 传统降糖药物 13 新型降糖药物 GLP 1受体激动剂DPP IV抑制剂 14 Part3 口服降糖药的分类 15 磺脲类 16 胰岛素促泌剂发展历程 第一代SU 第二代SU 第三代SU 20世纪50年代开始用于临床 20世纪60年代开始用于临床 20世纪90年代初期用于临床 20世纪90年代后期开始用于临床 非SU胰岛素促泌剂 17 一 促胰岛素分泌剂1 磺脲类作用机制 磺脲类作用的主要靶部位是ATP敏感型钾通道 KATP 促进胰岛素释放 SUs降血糖作用的前提条件是机体尚保存相当数量 30 以上 有功能的胰岛 细胞 磺酰脲类药物可以使HbA1c降低1 0 1 5 18 磺脲类药物作用机理 刺激胰岛 细胞分泌胰岛素 19 磺脲类药物的药理作用 通过胞吐分泌胰岛素 细胞膜去极化 KATP通道关闭 通道打开 Ashcroft Gribble Diabetologia 1999 42 903 919 葡萄糖 细胞 20 磺脲类药的主要特点及应用 21 磺脲类的适应证 新诊断的T2DM非肥胖患者 饮食运动血糖控制不理想 22 磺脲类不适用于 T1DM有严重并发症或晚期 细胞功能很差T2DM儿童 孕妇 哺乳期妇女大手术围手术期 全胰腺切除术后对SUs过敏或有严重不良反应者等 23 磺脲类药物的不良反应 磺脲类主要不良反应为低血糖低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉 且持续时间长 导致永久性神经损害 老年人慎用 个体差异较大 体重增加 高胰岛素血症 5 的胃肠道反应皮肤瘙痒 斑丘疹 光敏少数血液学反应 血小板减少 粒细胞缺乏等 24 促泌剂是2型糖尿病治疗的重要选择 25 磺脲类药物使用原则 治疗应从小剂量开始第二代药物常餐前服用 一般餐前半小时服用用药频率 第二代一般qd tid格列美脲qd最大量第二代除格列齐特外均为6片 日格列美脲不超过8mg 日 26 格列本脲老年人及肝 肾 心 脑功能不好者慎用 格列吡嗪 格列齐特和格列喹酮较适用于老年人 轻度肾功能减退时仍可使用 中度肾功能减退时宜使用格列喹酮 重度肾功能减退也不宜用 应强调不宜同时使用两种SUs 也不宜与其他胰岛素促分泌剂 如格列奈类 合用 27 消渴丸含有格列本脲 消渴丸的降糖效果与格列本脲相当 与格列本脲相比 低血糖发生的风险低 改善糖尿病相关中医症候的效果更显著 28 原发性失效首次应用1月未见明显效果肥胖或胰岛B细胞储备功能低下的T2DM未被认识的T1DM继发性失效治疗1 3年后失效者 最大剂量3月后FBG 10mmol L HbA1c 9 9 处理寻找诱因 应激 饮食 药物服用方法 加用双胍类 糖苷酶抑制剂 改用或加用胰岛素 29 格列奈类 30 2 非磺脲类促胰泌剂作用于胰岛 细胞膜上的KATP 模拟生理性胰岛素分泌 主要用于控制餐后高血糖 主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖 可将HbAlc降低0 5 1 5 种类 1 瑞格列奈 2 那格列奈 3 米格列奈 31 适应证 同SUs 较适合于T2DM早期餐后高血糖阶段或以餐后高血糖为主的老年患者 可单独或与二甲双胍 噻唑烷二酮类等联合使用 SUs除外 禁忌证或不适应证 与SUs相同 不良反应 常见是低血糖和体重增加 但低血糖的风险和程度较SUs轻 32 格列奈类与二代磺脲比较 33 瑞格列奈药代动力学 34 那格列奈更快改善早相胰岛素分泌 WalterY etal Diabetes2000 49 Suppl 1 A128 129 35 需在餐前即刻服用 可单独使用或与其他降糖药联合应用 磺脲类除外 临床研究显示 在降低HbAlc方面瑞格列奈优于安慰剂及磺脲类药物 与 糖苷酶抑制剂 那格列奈 二甲双胍 TZDs相当 在我国新诊断的2型糖尿病人群中 瑞格列奈与二甲双胍联合治疗较单用瑞格列奈可更显著地降低HbAlc 但低血糖的风险显著增加 36 格列奈类特点 37 双胍类 38 双胍类药物作用机制 AmericanDiabetesAssociation MedicalManagementofNon Insulin Dependent Type2 Diabetes 3rdet Alexandria VA AmericanDiabetesAssociation 1994 39 许多国家和国际组织制定的糖尿病诊治指南中推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药 二甲双胍可以使HbAlc下降1 0 1 5 并可减轻体重 二甲双胍的疗效与体重无关 40 二甲双胍的特点 降糖作用明显 存在剂量 效应关系 最小有效剂量0 5g 最佳剂量2 0g 国外有最大剂量每日3g的报道 既降低空腹血糖 也降低餐后高血糖 但对正常人空腹血糖无影响 治疗剂量内二甲双胍诱发乳酸性酸较少 为其它双胍类的1 50 不增加体重 具有调脂 抗凝作用 可全面干预心血管危险因素 降低血糖 改善血脂 控制体重 降低血压 改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展 在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍 有可能降低大血管事件危险 联合用药的基础药物之一 41 适应证 肥胖或超重的T2DM可与磺脲类合用于T2DMT1DM胰岛素 双胍类 42 二甲双胍的禁忌证 肾功能下降需要药物治疗的充血性心力衰竭患者年龄 80岁 除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病 43 副作用 胃肠道反应乳酸酸中毒 肝 肾 心 肺功能不全 休克 44 优点减少肝脏葡萄糖产生罕见低血糖安全性高体重增加少对血脂有益减少大血管并发症 UKPDS 缺点乳酸酸中毒胃肠道反应达到50 不耐受达到4 禁忌症 肾功能损害心衰需要药物治疗缺氧状态 45 临床应用 年老患者慎用 药量酌减 并监测肾功能 行静脉往射碘造影剂检查的术前 后暂停服用至少48小时 46 肾功能不全 二甲双胍以原形由肾脏排泄 二甲双胍在体内聚集 乳酸性酸中毒 肾功能不全患者禁用二甲双胍 二甲双胍 47 糖苷酶抑制剂 48 三 葡萄糖苷酶抑制剂作用机制 抑制 葡萄糖苷酶 延缓碳水化合物的吸收 降低餐后高血糖 可以使HbA1c降低0 50 并能使体重下降 种类 阿卡波糖伏格列波糖米格列醇 49 临床研究结果显示每天服用300mg阿卡波糖的降糖疗效与每天服用1500mg二甲双胍的疗效相当 50 特点以降低餐后血糖为主 很少吸收入血 单独应用不引起低血糖 不增加体重 餐前即刻服用或随第一口主食同服 适用以碳水化合物为主的饮食 50 对于蛋白质为主的饮食 效果欠佳 应用 基础血糖正常 只有餐后血糖高者首选 用二甲双胍或中 长效胰岛素 胰岛素类似物后基础血糖已达标 餐后血糖尚未达标者可联用 T1DM与胰岛素联合应用 不能单用 51 禁忌证 1 过敏 2 胃肠功能障碍者 包括炎症 溃疡 消化不良 疝等 3 肝肾功能不全慎用 4 过敏 5 孕妇 哺乳期妇女 6 18岁以下儿童 7 合并感染 创伤 DKA等 52 副作用 胃肠道反应加重磺脲类或胰岛素的低血糖一旦发生低血糖 治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜 而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差 53 噻唑烷二酮类 54 四 噻唑烷二酮类作用机制 通过激活存在于肝脏 肌肉 脂肪组织中的过氧化物酶体增殖物激活受体 PPAR 受体来提高胰岛素的敏感性 TZDs可使HbA1c下降1 0 1 5 TZDs单独使用时不导致低血糖 但与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时可增加低血糖发生的风险 55 种类 罗格列酮吡格列酮适应证 单独或联合其他口服降糖药治疗2型糖尿病 尤其胰岛素抵抗明显者 56 不宜用于 T1DM 孕妇 哺乳期妇女 儿童 心力衰竭 肝功能不良副作用 水肿 肝功能不良 57 TZDs的使用与骨折和心力衰竭风险增加相关 有心力衰竭 纽约心脏学会 NYHA 心功能 级以上 活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2 5倍及严重骨质疏松和有骨折病史的患者应禁用本类药物 58 TZD的不良反应 水钠潴留 水钠潴留 水肿和体重增加加重心衰风险 与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留 血管扩张 机制不明 直接血管活性效应 毛细血管内皮细胞通透性 激活肾小管的醛固酮敏感性钠运转通道 59 Gut derivedfactorsthatincreaseglucose stimulatedinsulinsecretion In cre tinIntestineSecretionInsulin Creutzfeldt Diabetologia 1985 28 565 新的治疗方法Incretin 肠促胰素 60 肠促胰岛激素 GLP 1和GIP 由远端消化道L细胞分泌 回肠和结肠 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌 从而抑制肝糖输出抑制胃的排空在动物模型及离体人类胰岛中增强 细胞增殖和存活 由近端消化道K细胞分泌 十二指肠 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放在胰岛细胞系中增强 细胞增殖和存活 GLP 1 GIP GLP 1 胰高糖素样肽1 GIP 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetesCare2003 26 2929 2940 Ahr nBCurrDiabRep2003 3 365 372 DruckerDJGastroenterology2002 122 531 544 FarillaLetalEndocrinology2003 144 5149 5158 Tr mperAetalMolEndocrinol2001 15 1559 1570 Tr mperAetalJEndocrinol2002 174 233 246 61 GLP 1在人体的作用 促进饱腹感 降低食欲 细胞 餐后胰高血糖素分泌 肝脏 胰高血糖素减少肝糖输出 胃 有助于调节胃排空 细胞 促进血糖依赖性胰岛素分泌 进食后 小肠开始分泌GLP 1 Adaptedfrom FlintA etal JClinInvest 1998 101 515 20 HolstJJ TEM 2005 10 229 35 LovshinJA DruckerDJ NatRevEndocrinol 2009 5 262 9 62 GLP 1在体内快速降解 123 30 GLP 1 Des HA GLP 1 失活 GLP 1被二肽基肽酶 4 DPP 4 降解失活半衰期1 2分钟 12 330 DPP 4 Mentleinetal EurJBiochem 1993 Gallwitzetal EurJBiochem 1994 63 2型糖尿病患者餐后GLP 1分泌减少 64 Time min IRInsulin mU L 180 60 120 0 健康对照 n 8 2型糖尿病患者 n 14 Time min IRInsulin mU L 180 60 120 0 口服糖负荷 静脉葡萄糖输注 正常的肠促胰岛激素效应 减弱的肠促胰岛激素效应 IR immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal Diabetologia1986 29 46 52 Copyright 1986Springer Verlag Vilsb llT HolstJJ Diabetologia2004 47 357 366 2型糖尿病肠促胰素效应减弱 65 GLP 1受体激动剂 66 五 GLP 1受体激动剂和DPP 抑制剂 GLP 1受体激动剂 艾塞那肽 exenatide 利拉鲁肽 liraglutide 艾塞那肽约可降低HbAlc1 利拉鲁肽可使HbAlc降低1 0 一1 5 且有显著的降低体重作用 67 适应证 可单独或与其他降糖药物合用治疗T2DM 尤其是肥胖 胰岛素抵抗明显者 禁忌症或不适应证 有胰腺炎病史者禁用 不用于TlDM或DKA的治疗 艾塞那肽禁用于CFR 30m1 min的患者 利拉鲁肽不用于既往有甲状腺髓样癌史或家族史患者 不良反应 常见胃肠道不良反应 如恶心 呕吐等 多为轻到中度 主要见于初始治疗时 多随治疗时间延长逐渐减轻 此类药物的长期安全性有待进一步观察 68 以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌 抑制胰高血糖素分泌 并能延缓胃排空 通过中枢性的食欲抑制来减少进食量显著降低体重和减少心血管危险因素单独使用不明显增加低血糖发生的风险 69 GLP 1受体激动剂可有效降低血糖 并有显著降低体重和改善甘油三酯 血压和体重的作用 临床试验显示利拉鲁肽降低HbAlc的作用与格列美脲相似 体重下降1 8 2 4kg 收缩压下降约3mmHg 艾塞那肽可以使HbAlc降低0 8 体重下降1 6 3 6kg 70 DPP 4抑制剂 71 肠促胰岛激素通过DPP 4酶迅速代谢灭活 DPP IV dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003 12 1 87 100 Ahr nBCurrDiabRep2003 3 365 372 肠道GLP 1GIP释放 无活性GLP 1GIP 进餐 活性GLP 1GIP DPP 4酶抑制剂 DPP 4酶 GLP 1t1 2 1 2分钟GIPt1 2 5 7分钟 72 DPP 抑制剂约可降低HbAlc0 5 一1 0 单独使用不增加低血糖发生的风险 也不增加体重 西格列汀 sitagliptin 沙格列汀 extizagliptin 维格列 vildagliptin 利格列汀 Ligelieting 阿格列汀 alogliptin 73 临床试验显示西格列汀可降低HbAlc0 70 0 90 沙格列汀可降低HbA1c0 40 0 50 维格列汀可降低HbA1c0 50 在对比研究中维格列汀与阿卡波糖的降低HbAlc的作用相似 利格列汀可降低HbAlc0 68 阿格列汀可降低HbAlc0 57 0 68 DPP 4抑制剂降低HbAlc程度与基线HbAlc水平有一定的关系 即基线HbAlc水平高的降得多一些 74 适应证 单药使用 或与二甲双胍联合应用治疗T2DM 禁忌证或不适应证 禁用于孕妇 儿童和对DPP IV抑制剂有超敏反应的患者 不推荐用于重度肝肾功能不全 T1DM或DKA患者的治疗 不良反应 可能出现头痛 超敏反应 肝酶升高 上呼吸道感染 胰腺炎等不良反应 多可耐受 长期安全性未知 75 单独使用DPP 4抑制剂不增加低血糖发生的风险 DPP 4抑制剂对体重的作用为中性或增加 沙格列汀 阿格列汀不增加心血管病变 胰腺炎及胰腺癌发生的风险 肾功能不全的患者使用西格列汀 沙格列汀 阿格列汀和维格列汀时 应酌情减量 肝 肾功能不全的患者利格列汀不需要调整剂量 76 DPP 4抑制剂 优点和缺点 77 Part4 降糖方案的选择 78 选药注意事项 肥胖 副作用 过敏反应 年龄及其他的健康状况如肾病 肝病可影响药物选择联合用药宜采用不同作用机制的降糖