心律失常科学版

遗传性心律失常与基因的相关性董 鸣 博士 深圳大学医学院 副教授承启医学（深圳）科技有限公司 创始人2016年7月20日,哪些心源性猝死与遗传性有关,心源性猝死（SCD）,肥厚性心肌病,扩心病,心肌病,遗传性心律失常,小于35岁1/3家族成员有离子通道病死后基因分析, 1/3致心律失常性突变,心源性猝死的基因诊断临床意义,A,诊断有效率达30%,基因分析SCD患者,C,QT间期、Brugada综合征,心电图监测,B,不完全的外显率,对直系亲属的临床评价,遗传性心律失常,遗传性心律失常综合征是一组有潜在恶性心律失常致晕厥或猝死风险的遗传性疾病，大部分由参与调控心脏动作电位的离子通道基因突变引起。这些患者的心脏结构大多正常，又具有猝死高风险，大大增加了其诊治的难度。,不伴有器质性心脏病的多形性室速或者室颤常常提示存在遗传性心律失常,2015年指南首次强调针对猝死家族成员进行基因筛查的必要,遗传性心律失常的分类,长QT综合征,Brugada综合征,短QT综合征SQTS,儿茶酚胺性室速-CPVT,特发性心房颤动,遗传性心律失常,遗传性心律失常的分类,单基因遗传性心律失常,遗传性心脏病相关心律失常,离子通道,电压门控性通道：钠通道、钙通道、钾通道,配体门控性通道： RyR受体通道、IP3受体通道,机械敏感性通道,钠离子通道及相关心律失常,亚基是由4个同源结构域（到）组成的跨膜蛋白，其中每一个结构域包含6个跨膜片段，由SCN5A基因编码，位于3号染色体短臂。,离子通道病的机理：,离子通道基因突变,复极离子流（IK） 和或除极离子流（Na+/Ca2+）,复极延长,EDA、DAD,触发性心律失常TdP,昏厥、SCD,注释：EDA，早期后除极；DAD，晚期后除极；SCD，心源性猝死；,SCN5A基因突变对表型影响,如果该基因突变会有什么表型？,D1275N错义,携带SCN5A基因突变患者表型可变性例子,概念： 指具有心电图上QT间期延长、室性心律失常、晕厥和猝死的一组综合征，可能伴有先天性耳聋。,流行病学： 发病率：1/20000 2005年，Napolitano等人从430例先征者里面检测出310人（72%）中有235种突 变 (49% KCNQ1, 39% KCNH2 and 10% SCN5A)。2008年，日本Shimizu等人 发现超过80%的LQTS患者检测出含上述3种基因的突变。,1、长QT综合征（LQTS）,诊断标准：,长QT综合征及尖端扭转性室速,研究历史,1957,Jervell 和 LangeNielsen 首先报道先天性神经性耳聋- 常染色体隐性遗传QT间期延长、T波异常紧张或应激状态下出现恶性室性心律失常- 常染色体隐性遗传,1963,Romano-Ward QT间期延长、T波异常紧张或者应激状态下出现恶性室性心律失常常染色体显性遗传,1966,Moss发现第一个异常基因，开辟了LQTS研究的新时代,长QT综合征有关的基因及发病机理,这些基因突变会造成什么影响？,迄今为止，发现了12个相关基因，大约700+的突变位点其中8个基因编码K, Na和Ca离子通道及其调控蛋白，另外4个编码与离子通道相关作用蛋白。,基因异质性,中国人特有4个基因上的19歌新突变位点,34%（OMIM：607542）,40%（OMIM：152427）,11%（OMIM：600163）,http:/triad.fsm.it/cardmoc/,基因异质性,同一个基因对应不同的表型,2、Brugada综合征（BrS）,概念： Brugada 综合征是由于编码心肌离子通道基因突变引起离子通道功能异常所致的原发性心电疾病，病人的心脏结构多正常，临床常因室颤或多形性室速引起反复晕厥、甚至猝死。 临床特征： 1，右束支传导阻碍 2，V13导联ST段帐篷样抬高（Brugada波） 3，心源性猝死,流行病学： 发病率：约5/万 猝死的平均年龄：4115 猝死率：所有猝死病例的4% 心脏结构正常者猝死病例的20% 除交通事故以外， Brugada综合征是40岁 以下年轻人猝死的首要原因 东南亚发生率高，欧美发生率低,Brugada综合征的诊断,研究历史,1992,Brugada P 和 Brugada J 兄弟先报道右束支传导阻滞V1-V3胸前ST段抬高，QT期间正常室性心律失常,1996,BrS命名,1998,Chen发现3号染色体第一个致病基因SCN5A,Brugada综合征危险分层,Brugada综合征危险分层,除SCN5A基因外，我们发现了另外7个相关基因，CACNA1C、CACNB2、GPD1L、SCN1B、KCNE3、 SCN3B、 HCN4,CASE- 某医院心内科患者,男性患者，2月出现胸闷，无晕厥，心电图提示典型的Brugada综合征样全外显子结果显示：,SCN5A基因突变12种,在千人, ExAC,ESP6500等数据库中突变频率0.05/0.01或没有对应数据的共5种（1种是碱基缺失，其他4种是SNP）,针对上述突变，查权威数据库HGMD,OMIN,ClinVar及文献等,发现已知致病突变：Gly1711Ser（rs199473298）,心电图表现为Brugada波,http:/triad.fsm.it/cardmoc/ 网站验证,儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）,概念： 一种具有遗传特征的原发性心电疾病，以运动 或激动后出现晕厥、猝死为主要临床表现，多无器质 性心脏病。 临床特征： 1，心律失常的发生与肾上腺素分泌增多（运动或情绪 激动）有关。 2，心律失常发生时表现为典型的双向性室速，而在休 息时心电图无明显异常 。 3，心脏结构正常。,流行病学： 发病率：约1/万导致儿童和青少年心源性猝死的重要原因。在临床诊断的CPVT中，发现大概50%的患者有RyR2突变。存在RyR2基因缺陷的CPVT患者的发病年龄小，平均82岁，并且男性患者在年轻时心脏事件的危险性很高（RR=4.2）。疾病相关基因： RyR2 ； CASQ2,携带RYR2基因突变的CPVT患者运动诱导的室性心律失常,其他一些与遗传性心率失常病相关的基因,3、心脏传导性疾病（CCD）病态窦房结综合征（SSS）,心传导系统 ：,窦房结,结间束房间束,房室结,房间束（His束）,左、右束支及其分支,Purkinje 纤维网,SSS流行病学 ： 发病年龄： 大多40岁以上出现症状，以老年 人居多（60岁以上）。 病 程： 可持续5-10年，早期临床表现不典 型。随病程进展，可出现重要脏器供血不足的 表现。 合并症：房室传导阻滞、房颤、血栓栓塞症。 疾病相关基因：SCN5A,HCN4,概念： 一类既有遗传又有非遗传原因造成的复合型 心肌病,以左室、右室或双心腔扩大和收缩功能障碍 等为特征,通常经二维超声心动图诊断。 临床特征： 1，以中年人居多，症状以充血性心力衰竭为主，以气短和水 肿 最为常见。 2，体检见心率加速，心尖搏动向左下移位，可有抬举性搏动， 心浊音界向左扩大，常可听得第三音或第四音，心率快时呈奔马律 。 3，右心衰竭时肝脏肿大，水肿的出现从下肢开始，晚期可有胸、腹腔积液，出现各种心律失常，高度房室传导阻滞、心室颤动、窦房阻滞可导致阿-斯综合征，成为致死原因之一。,4、扩张型心肌病（DCM）,流行病学： 发病率：36.5/10万。 约30-50%的DCM患者与遗传有关，多数患者有基因-环境易感性特点，疾病发病机制方面存在单个蛋白的遗传缺陷。 5年病死率为：15-50%。 疾病相关基因： SCN5A、 TNNT2、 MYH7、 CSRP3、 PLN 等，共24个。,早发现、早干预、提高生活质量,扩张型心肌病治疗前后,基因多态性与心律失常,某些基因的多态性常位于基因的非关键部位，正常情况下并不影响离子通道功能，但在药物诱发下，容易发生恶性心律失常事件！目前发现与药物诱发的TdP相关基因多态性位点，有15个，分别位于4个编码钾通道和8个钠通道。,心律失常基因机制的复杂性,遗传异质性,由不同遗传缺陷造成同样表型的现象,外显率,带有突变等位基因的个体中有相应疾病表型的个体百分比，可为10%-100%,表现度,同样遗传缺陷患者中表型不同,因此： 单基因遗传病受累患者其实远远没有我们想象的那么简单！,基因多态性SCN5A R1232W,基因突变SCN5A T1620M,我们需要一个整合度更高的在体方案，模拟人的正常生理环境！,广义上而言，基因突变可以看为基