开青的药物治疗李美玉

抗青光眼药物的新进展,北京大学第一医院 李美玉,更有效降眼压药物的发现 青光眼药物治疗发生迅速变化 AGIS 最新资料强调 高眼压与视野丢失的关系 降眼压药仍是青光眼的一线治疗,开青以药物作为起始治疗不能控制：激光，手术闭青，先青术前短期用药术后加用药物,目的 降低眼压 视神经损害 视野缺损途径降低房水生成率增加房水排出率,防止,进展,一. 肾上腺素能受体阻滞剂, 受体阻滞剂最早用于治疗心血管病以后发现可以降低眼压青光眼药物治疗的重大进展,药理特性,非选择性 阻滞剂噻吗心安 Timolol左旋丁萘酮心安 Levobunolol 贝他根 Betagan卡替洛尔 Carteolole 美开朗 Mikelan选择性 阻滞剂倍他心安 Betaxolol 贝特舒 Betoptic,非选择性 阻滞剂 对1 、2受体均阻滞 1 受体- 心收缩力加强 心率和传导加快 1 阻滞- 心动过缓 血压下降 晕厥 2受体- 支气管及血管平滑肌扩张 2 阻滞-支气管痉挛 哮喘 血管收缩,降低眼压 持续 1224 小时不影响瞳孔的大小及调节降压机制 ：抑制房水生成,选择性 阻滞剂选择性阻滞 1 受体 减少支气管痉挛危险 对心率仍有影响2 受体不被阻断 不影响血管调节Ca2+拮抗作用 舒张K+ Ca2+引起的动脉收缩 直接扩张血管作用,临床应用对比,噻吗心安 贝他根 美开朗 贝特舒均有肯定持续降眼压作用贝他根可降低基础眼压的15%35%POAG 最大降压8.3mmHg降压效果好且持续时间长可每天点药1次,贝特舒可降低基础眼压的15%35%降压作用较Timolol稍弱只阻断 1受体用Timolol发生哮喘者用此药25年未发作用Timolol改用此药4周 肺功能明显改善 改用美开朗无明显效果用于哮喘，慢支炎，应密切观察,美开朗唯一有内在拟交感神经活性者 (ISA较弱的受体刺激作用)可减少全身副作用不易引起对心率的抑制心率 70次/分 有所抑制 70次/分 不降低,脱逸现象 阻滞剂用一段时间后 降压效果减弱或消失噻吗心安初用时眼压控制好 数周后20%30%眼压不能控制1%美开朗用6个月后产生脱逸现象2%美开朗，贝他根，贝特舒有待研究用药数周后要更换另一组滴眼液效果更好, 阻滞剂与视野研究尚无肯定结论初步研究贝特舒优于噻吗心安 (降低平均缺损,增加平均敏感度)两组青光眼,分别用美开朗及噻吗 心安一年视野均无恶化,副作用及注意事项,可全身吸收而产生全身用药副作用严重的呼吸及心脏反应 (哮喘因支气管痉挛死亡, 心脏衰竭死亡报告)急性低血糖征兆不明显 (糖尿病患者用药应小心)掩盖甲亢患者的心动过速加重重症肌无力,局部:烧灼感,结膜炎,过敏,眼干 (贝特舒有局麻作用 局部副作用较噻吗心安高25%)全麻前应渐停阻滞剂闭青需与缩瞳剂合用孕妇,哺乳期,儿童慎用,适应症 开青,高眼压症,其他型青光眼禁忌症支气管哮喘严重慢性阻塞性肺部疾病窦性心动过缓,IIIII度房室传导阻滞心功能衰竭或心源性休克对该药过敏,二. 前列腺素制剂改进,提高降眼压效果,副作用少 Latanoprost (Xalatan)有效浓度比 阻滞剂低100倍新一类抗青光眼药物的出现 青光眼药物治疗的又一重要进展 可作成为青光眼治疗的一线药物,药理特性,显著降眼压效果至少24小时,每日一次降眼压机制增加巩膜葡萄膜外流降低房水排出阻力不影响房水生成有别于多数传统抗青光眼药物对眼前段组织营养有益,临床应用,Latanoprost 0.005% 降压效果最好青光眼基础眼压下降25%30% (1次/日)较0.5%Timolol 2次/日效果好傍晚1次比晨1次效果更好,阻滞剂降低NTG眼压效果差 尤其是夜间眼压效果差本药1次/日昼夜眼压恒定下降 改变眼灌注压较Timolol好 对NTG可能有益,优点,降压效果好, 较Timolol强点药次数少,1/日,持续恒定降压傍晚点药对NTG有益房水外流而不抑制房水生成与其他抗青光眼合用,均有辅加作用几乎无全身副作用 (但用药前应告知可能引起虹膜异色 睫毛及附近毛发改变),联合用药 有辅加作用 (Timolol 匹罗卡品 地匹福林 醋氮酰胺)动物模型 巩膜葡萄膜外流可被匹罗卡品阻滞人眼中合用有协同作用而非拮抗,副作用虹膜内色素细胞的黑色素增加发生率 1%3% 1年治疗中可能达11%23%绿棕色 黄棕色 蓝/灰棕色眼中 发生率最高均匀一致的蓝,灰,绿或棕色虹膜 几乎不受影响,特征向心性异色用药后半年发生停药后2年不褪前房内无色素颗粒睫毛、附近毛发增多,色素增多眼睑,结膜,虹膜的痣无变化机制不明,未见细胞本身变化 是否良性生理过程不清楚,结膜充血,烧灼感,过敏症状 发生率5%15%, 不影响治疗血-房水屏障通透性无影响 房水闪光(-),长期用安全黄斑囊样水肿,内源性PGs起重要作用 假晶体眼点此药4周,荧光血管造影未见 此药是合成PGs,长期用应密切观察对心率及呼吸功能无影响 各项肺功能指标与用药前无显著性差异,Latanoprost 治疗现状,第一个新一类降眼压药物1996年开始使用，世界范围500万人用200个研究报告发表最有效的局部用药长期应用无飘移现象局部耐受性好全身安全性优于其他抗青光眼药物每天一次，眼压下降至少24小时与其他药物合用，有附加作用,Latanoprost 治疗现状,虹膜颜色加深 睫毛改变 未被证实有害CME炎症 单疱角膜炎 无因果关系比unoprostone 作用强与travoprost、bimatoprost比较 需进一步研究,Latanoprost 长期观察,2年有效降眼压效果比timolol、brimonidine、unoprostone 作用强夜间、白天同样有效长期应用无漂移现象局部耐受性好过敏反应发生率低轻度结膜充血、虹膜色素增加,Latanoprost 长期观察,3年 - 支持以前发现虹膜色素增加 30%发生发生时间 1年以内 91.5% 12年 2.1% 2年以后 很少仔细分析相片结果，临床记录中发生率低患者、家属、医生并未发现虹膜炎2例,Latanoprost 治疗慢闭,多中心、随机、双盲、对照研究275例慢闭 周切术后washout 后 latanoprost 0.005% QD 12周 timolol 0.05% Bid眼压下降 latanoprost 8.2mmHg(p0.001) timolol 5.2mmHg每个时间点（9：00，17：00） latanoprost比timolol 明显(p 0.001)21 mmHg latanoprost 80% timolol 62%安全性二者相似可作为药物治疗中首选,Xalcom,0.005%Xalatan+0.5%Timolol混合液Xalcom(QD) Timolol(Bid) Xalatan(QN)Xalcom 比单一成分更有效、更方便未增加副作用,Tracoprost (Travatan)0.004% q.n.眼压下降 28%31% (78.3mmHg)降眼压机制：增加巩膜葡萄膜外流 （并可增加眼部血流-兔模型）有反应者：较Xalatan 低 眼部充血较Xalatan轻,贝美前列腺素 （卢美根） Bimatoprost (Lumigan)0.03% q.n.眼压下降：33% (8.1mmHg)30% 占 78%40% 占 62%降眼压机制： 增加巩膜葡萄膜外流增加小梁外流虹膜色素改变：下降10倍,Isopropyl unoprostone (Rescula)0.12% b.i.d.眼压下降： 20%降眼压机制：增加巩膜葡萄膜外流增加小梁外流 内皮素1受体拮抗作用：血管扩张,三. 拟交感神经药,肾上腺素能激动剂兴奋 ， 受体有效降低眼压阿泊拉可乐定 兴奋 受体肾上腺素 兴奋 ， 受体Alphagan 兴奋 2 受体,(一) 阿泊拉可乐定 apraclonidine,药理特性兴奋2受体无明显局麻效应可乐定的对氨基衍化物 通过血脑屏障能力较可乐定低对心率血压影响很小降眼压机制:抑制房水生成,临床应用0.5% 不适于长期应用过敏发生率高降压效果迅速减退1%激光小量成型术前、术后,比较研究 开青,高眼压症 3个月 Apraolonidine 0.5% 0.25% tid Timolol 0.5% bid 眼压均显著下降 Timolol 作用更好,联合用药加入Timolol治疗中 两者作用相加 较地匹福林加入较好加入最大可耐受量药物中 60%患者眼压下降20% 达20mmHg防止激光术后眼压升高效佳,副作用及注意事项过敏反应发生率较高充血,流泪,眼睑水肿,口干严重心血管病,高血压慎用孕妇,哺乳期,儿童不用禁与单胺氧化酶同用,适应症短期应用使用最大耐受量药物治疗 需进一步降低眼压者预防激光术后眼压升高,剂量用法0.25% 0.5% 1%每日 23 次激光 术前1小时1次 术后立即1次,(二) 地匹福林 Dipivefrin,Propine （保目明 保目宁 普罗品）,药理特性肾上腺素前药肾上腺素与三甲基醋酸酯化所形成脂溶性强,易透过角膜,在角膜中经脂酶水解 形成有活性的肾上腺素 兴奋 ，受体兴奋 受体 , 增加房水排出兴奋 受体 , 减少房水生成,0.1%地匹福林 1次30分钟产生作用2小时眼压明显下降4小时达高峰,临床应用降压是肾上腺素的1020倍0.1%地匹福林相当于1%肾上腺素较2%肾上腺素稍差眼压平均下降20%24%可用于对肾上腺素不能耐受者地匹福林仅3%不能耐受肾上腺素55%不能再次耐受,比较研究0.1%地匹福林 眼压下降 3.5mmHg0.5%贝特舒 眼压下降 4.1mmHg 无显著性差异贝他根相似,联合用药与 阻断剂合用比二者单独用好0.5%噻吗心安 + 0.1%地匹福林 均可进一步降低眼压 (10分钟或4小时以后)两种方式无显著性差异有人认为前者效差匹罗卡品 + 地匹福林有协同作用 明显加强效果,副作用比肾上腺素少,轻烧灼,刺痛感瞳孔散大滤泡性结膜炎,过敏心动过速,心率失常,高血压黄斑囊样水肿 (无晶体眼,肾上腺素20%30%),适应症 原发开青,高眼压症,药效不满意时 加用开青 + 白内障初期 瞳孔散大,视力少受影响继发开青,青睫综合征开青,不能耐受 阻断剂者 可作初始治疗,资料少,禁忌症闭角型青光眼对药内成分过敏者,(三) Brimonidine (Alphagan),药理特性2 肾上腺素能受体兴奋剂具有高度2受体选择性无1受体介导的副作用 （瞳孔散大、血管收缩）亲脂性较可乐定小 不易穿过血脑屏障,降压机制减少房水生成增加巩膜-葡萄膜外流最大降压 滴药后4小时,临床应用0.2%、0.5%均可显著降低眼压降压最大值 0.2% 6.7mmHg (27.2%) 0.5% 7.7mmHg (30.1%)0.2% 长期应用 23次/日 降眼压 0.5% timolol 相似 优于倍他心安0.5% ALT 前或后1滴,适应症可作为开青和高眼压症一线药全身安全性比阻滞剂好无明显心肺副作用,副作用及注意事项眼部过敏 4%9%口干、刺激、头痛、疲劳结膜苍白、眼睑退缩视物模糊心率、血压影响很小,四. 局部碳酸酐酶抑制剂,碳酸酐酶抑制剂(CAIs)全身制剂 已用40余年全身副作用 使用受限局部制剂 追求目标Dorzolamide (Trusopt) 近7,8年研究成功 1995年用于临床,药理特性,可配成稳定的水溶液至2%角膜穿透力良好抑制碳酸酐酶同工酶II,III局部用,血浆浓度低,不足以产生全身作用降眼压机制直接抑制睫状体上皮的碳酸酐酶活性减少房水生成,临床对比研究,2%Dorzolamide 0.5%贝特舒 0.5%Timolol Tid Bid Bid基础眼压 23% 25% 21% 阻滞剂 + 2%Dorzolamide Bid 可进一步降压Timolol + 2%Dorzolamide Bid 与加2%匹罗卡品4次/日疗效同,次数少,易耐受,副作用,口苦 27% 暂时性烧灼感,结膜炎,眼痒, 消化系反应,4%12%4%因结膜炎或眼睑反应而停药长期服用1年,不伴口服者常见的副作用心血管副作用少,未发现呼吸系副作用,Dorzolamide 特点,降眼压效果好,比噻吗心安稍弱,与贝特舒相似与 阻滞剂合用有协同作用 加入最大量药物治疗中,可进一步降压哮喘,心脏病及不能耐受阻滞剂者 用此药安全不影响瞳孔大小长期应用不伴CAIs的全身副作用点药次数比阻滞剂多,适应症,不能耐受阻滞剂的开青 高眼压症及其他类型青光眼用阻滞剂控制不满意者可加用次药,剂量,2%Dorzolamide初始治疗 3次/日与 阻滞剂合用 2次/日,其它局部CAIAzopt (Brinzolamide) 1%Cosopt 2% Dorolamide + 0.5%Timolol,阈值眼压,低于阈值眼压， 将不造成RGC损害 正常RGC 丢失率为5000个/眼/年 个体间阈值眼压不同 目前阈值眼压无法确定 可确定靶眼压或眼压范围,靶眼压的制定,根据所有危险因素视神经损害情况视野进展速率不能确知，只属推测,稳定眼压和峰值眼压,忽略一过性峰值眼压 可损害RGC增加房水排出 可对抗峰值眼压增加房水排出药物 优于抑制房水生成药物设法达到靶眼压 注意药物作用机制增加房水排出者 更具保护性,治疗选择,有效性：一线药以往标准：眼压下降 20% 目前：第一线药 可下降30%副作用少 可耐受 依从性好一些新药 更有效、安全阻