从临床试验实例看优效、等效和非劣效试验

从临床试验实例看优效 等效和非劣效试验 结合一些临床试验的例子对优效 等效和非劣效试验再做一点阐述 权 当加深理解吧 让我们先看一个简单的例子 J Am Acad Dermatol 2003 48 535 41 为了证实地氯雷他定对慢性荨麻疹的疗效和安全性 研究者设计了一项 地氯雷他定对比安慰剂治疗慢性荨麻疹的随机对照双盲试验 本试验选 择的主要终点是与基线相比搔痒评分的变化 假设标准差为1 0 分 每组需要 100 例病人在 0 05 的显著性水平上有90 的把握能检验出 两组 0 5 分或更多的差别 最后结果地氯雷他定与基线相比搔痒评分的 变化为 1 05 安慰剂组为0 52 p0 05 时 统计上说是无统计学意义 它的含 义是根据当前数据 尚不足以认为两组间疗效差异具有统计学意义 换句话说 p 0 05 是一个不是结论的结论 从统计学上说它是结论 表 示无统计学意义 从临床上说 它不是结论 既不能说两药有差别 也 不能说两药无差别 可能例数过少或误差过大 增大例数或减少误差就 可能达到 p 0 05 就如上面的例子 当每组样本量从1000 增加到 10000 时 同样的 30 天死亡率的比较就能达到p0 05 就得出两药疗效相 等的结论 在优效性试验中 还会涉及到一个统计学差异与临床差异的问题 统计 学差异很好理解 就是两组的差别有统计学意义 这个一般是由我们的p 值或 95 可信区间来判断的 而临床差异呢 就是从临床角度考虑两组 的差别是具有临床意义的 举个例子来说 两种降压药降压差别在 3mmHg 以上才具有临床意义 在考察差异的临床试验中 两组差异无外乎会出现下列4 种结果 1 统计学和临床都有意义 2 统计学和临床都无意义 3 统计学有意义 临床无意义 4 统计学无意义 临床有意义 上边的四种情况中 出现第一种和第二种 那么结论比较明确 然而 当统计学和临床不一致时 即出现上边的第三和第四种情况时 则需要 进行具体分析 1 当出现第三种情况时 即统计学有意义 临床无意义 这时我们 不能以统计学上的意义来取代临床上的意义 为什么呢 很简单 不管 真实差异多么小 当样本量足够大时 总会检验出两组具有统计学差异 例如 上边提及的降压药 如果两组实际差别也就是1mmHg 只要 你的样本量足够大 上万 上十万 总能检验出统计学差异来 但这种 差异无临床意义 如果是一种新药 那么这种药物本身也就失去了批准 上市的意义 因此 这里小胖要特别提到的就是 考虑到这一点 当计 算优效性试验的样本量时 你假设的两组差异必须在临床上是有意义的 2 当出现第四种情况时 即统计学无意义 临床有意义 为什么会 出现这种情况呢 很好理解 如果两组真实差异确实很大 但样本量太 小 也会出现差异无统计学意义的结果 比如我们在上篇博文中提及的 那个例子的研究2 中 A 组和 B 组 30 天死亡率分别为7 4 和 6 3 两者的差异是具有临床意义的 但由于样本量不够 差异无统计 学意义 而当样本量增大时 同样的情况到了研究1 中两组的差异就 具有统计学意义了 首先 给大家说一个非劣效试验的例子 Moxatag 注册临床试验 2008 年 1 月 24 日 Middlebrook 制药有限公司宣布FDA 已批准其开 发的阿莫西林 amoxacillin 775mg 缓释片 Moxatag 用于每日一次 口服治疗 12 岁及以上青少年和成人的继发于酿脓链球菌感染的咽炎和 或 扁桃体炎 而Moxatag 则成为在美获得批准的第一个每日一次 用阿莫西林缓释制剂 而这次 FDA 批准的主要依据则正是一项随机双盲平行对照的非劣效试验 在这项试验中 对Moxatag 每日一次和 penicillin 每日四次进行了比 较 主要终点为细菌清除率 本试验设计为非劣效试验 即 Moxatag 在细菌清除率方面不劣于penicillin 非劣效界值为10 即 Moxatag 在细菌清除率方面与penicillin 相差不会超过10 研究 结果显示 Moxatag 和 penicillin 的细菌清除率分别为85 和 83 4 两者相差的95 可信区间为 5 1 8 2 其 95 可信区间的 下限 5 1 是大于非劣效界值 10 的 因此可以证实非劣效性 另外本研 究在其他次要终点方面也显示出了非劣效性 在本试验证实了Moxatag 和 penicillin 在疗效和安全性相当的基础上 与 penicillin 每日四次相比 Moxatag 每日一次便成为了它的主要优势 医生们有了第一种可以每日一次使用治疗青少年和成人咽炎和 或 扁 桃体炎的阿莫西林药物 这也就大大增加了服用的方便性 从而也提高 了病人的依从性 这种每日一次的优势也最终促使FDA 批准了此药 物 以上这个例子就是一个经典的非劣效试验 在证实疗效相当的基础上 通过自己药物的其他优势比如服用的方便性等来获得批准 非劣效试验的目的在于证明试验组的疗效是否在在某个界值上不劣于对 照组 当你设计非劣效试验时 既然你在疗效上没有什么特别的优势 那么你在别的方面就应该有自己的优势 比如说更便宜 更少的侵害 副作用更少 服用更方便等 这一点很重要 你必须找到一个你自己的 优势 这个优势足以说服临床医生和药监部门 就小胖个人体会而言 这是你设计非劣效试验的理论基础和前提 让我们结合几个实例 来看 一下非劣效试验设计时这方面的考虑 1 更便宜 Righini M Le Gal G Aujesky D et al Diagnosis of pulmonary embolism by multidetector CT alone or combined with venous ultrasonography of the leg a randomised non inferiority trial Lancet 2008 371 1343 1352 这是一项比较多层CT 或多层 CT 联合静脉超声诊断肺动脉栓塞的研究 在研究设计时 研究者参考了以往的一些相关研究发现多层CT 作为 一种单独诊断的方法是安全有效的 而在多层CT 的基础上联合静脉 超声的附加价值不大 如果能证明单独的多层CT 不差于多层 CT 联 合静脉超声 那么病人就会因为省略掉静脉超声而大大节省成本以及时 间 因此 研究者设计了此项非劣效研究 2 更少的侵害 Clinical Outcomes of Surgical Therapy Study Group A comparison of laparoscopically assisted and open colectomy for colon cancer N Engl J Med 2004 May 13 350 20 2050 9 这是一项比较腹腔镜辅助和开放性结肠切除术的研究 众所周知 相比 于开放性手术 腹腔镜辅助手术对人体的侵入性更小 作为一种新的治 疗方法 如果疗效上相当 这种侵入性更小的优势足以使得腹腔镜辅助 手术可以作为开放性手术的一种替代选择 正是基于此考虑 研究者把 此项研究设计为非劣效研究 3 更少的副作用 Bingham CO III Sebba AI Rubin BR et al Efficacy and safety of etoricoxib 30 mg and celecoxib 200 mg in the treatment of osteoarthritis in two identically designed randomized placebo controlled non inferiority studies Rheumatology Oxford 2007 Mar 46 3 496 507 这是一项比较艾托考昔和塞来考昔治疗骨关节炎的研究 塞来考昔是一 种非甾体抗炎药 可以作为一种止痛和抗炎药物 但可能会导致严重的 胃肠道副作用 由于骨关节炎病人一些潜在相关的因素以及长期大剂量 使用非甾体抗炎药 其发生与非甾体抗炎药相关的胃病的风险大大增加 而在一些研究中 作为COX 2 抑制剂的艾托考昔显示出与非甾体抗炎 药相似的疗效 但有较少的胃肠道副作用 这种情况下 如果能证明艾 托考昔的疗效不差于塞来考昔 其较少的胃肠道副作用则可以成为其优 势 基于以上情况 研究者设计了这项非劣效研究 4 使用更方便 Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic ASSENT 2 Investigators Single bolus tenecteplase compared with front loaded alteplase in acute myocardial infarction the ASSENT 2 double blind randomised trial Lancet 1999 Aug 28 354 9180 716 22 这是一项比较替奈普酶和阿替普酶治疗急性心肌梗塞的研究 就两种药 物的使用方法而言 替奈普酶为快速灌注 而阿替普酶则需要注射 90 分钟 显然替奈普酶更为简便 如果能证明替奈普酶不差于阿替普酶 其使用方法的方便性使得治疗时间更短 从而使其可以成为急性心肌梗 塞治疗的新选择 因此研究者把本试验设计为非劣效性试验 另外 上篇博文中提到的Moxat