核磁共振图谱解析培训手册

Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd0 核磁共振图谱解析培训手册 药明康德核磁分析实验室 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd1 常用的核磁共振 NMR 实验 1H 13C 13C DEPT135o CHCH3 CH2 13C DEPT90o CH 1H 1H COSY 化学键上相邻氢原子的识别 1H 1H TOCSY 结构片断的识别 1H 1H NOESY 空间上相近的氢原子的识别 1H 13C HSQC HMQC 碳氢直接相关 碳氢原子直接相连 1H 13C HMBC 碳氢远程相关 碳氢原子二 三键偶合 下面一一介绍各种实验的用途 并带有相应的例子加以说明 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd2 提纲 一 氢谱 1 影响氢谱化学位移的因素 1 诱导效应 对饱和烷烃 2 S p 杂化的 3 磁各向异性 4 共轭效应和诱导效应 对不饱和烷烃影响 5 介质因素 6 空间因素 7 氢键的影响 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd3 2 活泼氢 3 重水交换 4 关于手性化合物和前手性化合物中 CH2上两个氢的化学位移 5 芳环与芳杂环的偶合常数 6 3JHH 与两面角 的关系 Karplus 公式 以手性化合物中氢的自旋偶合关系为例 7 烯烃自旋 自旋偶合 J coupling 体系 8 六元环自旋 自旋偶合 J coupling 体系 9 动力学现象 变温实验 1 活泼氢 2 受阻旋转 3 互变异构 4 原子翻转 常见 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd4 二 碳谱 DEPT 谱 三 氟对氢 碳的耦合 四 1H 1H COSY 五 1H 13C HSQC 碳氢直接相关验 六 1H 13C HMBC 氢碳远程相关实验 七 用 NOE 方法对异构体的鉴别 1 常见的用 NOE 方法进行异构体鉴别的简单例子 2 五元环异构体的鉴别 3 六元环异构体的鉴别 4 烯烃的顺反 八 用 HMBC 方法对异构体的鉴别 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd5 一 氢谱 氢谱是最常见的谱图 核磁共振氢谱能提供重 要的结构信息 化学位移 耦合常数及峰的裂 分情况 峰面积 峰面积与氢的数目成正比 所以能定量的反应氢核的信息 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd6 1 影响氢谱化学位移的因素 1 诱导效应 对饱和烷烃 与质子相连的碳原子上 如果接有电负性强 的基团 则 由于它们的吸电子诱导效应 使 质子周围的电子云密度 减弱 使屏蔽作用减 弱 质子共振吸收移向低场 电负性 越强 化 学位移值越大 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd7 经常碰到的 R 与 R R O Cl F Br NCOR 此种结构的 CH2的出 峰 位置通常在 4 5 5 5ppm R NH2 COR Ar 时此 种结构的 CH2的出峰位置通常在 3 5 4 0ppm 单键 三键 双键 苯环由于磁各向异性都会产生屏蔽 区和去屏蔽区 所以这些也是影响饱和烷烃化学位 移的因素 后面会介绍 详细请看仪器分析化学课本 请结合以上说明通过下面的列表来查看不同取代基 对 饱和烷烃的影响 O al al S Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd0 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd1 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd2 2 S P 杂化 从 sp3 碳碳单键 到 sp2 碳碳双键 s 电子的成分从 25 增加到 33 键电 子 更靠近碳原子 因而对相连的氢原子 有 去屏蔽作用 即共振位移移向低场 芳 环与烯烃比饱和烷烃的化学位移低 场的 原因 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd3 3 磁各向异性 根据 S P 杂化原理 炔烃应该比烯烃更低场 苯环与烯 烃相近 但实际并不然 炔氢相对于烯氢是处于较高场 是 因为炔氢处于叁键轴外 当叁键与外磁场平行时 电子 环电流绕轴运动产生的感应磁场与外加磁场相反 对质子 起强烈的屏蔽作用 这是炔烃的一个很重要的特点 芳环氢相对烯氢处于较低场 这样的现象是因为芳环 电子也有环电流的纯在 产生与外磁场方向相同的磁场 对芳环氢有去屏蔽作用 烯烃也有磁各向异性 但苯环的 磁各向异性较强 三键 双键 苯环由于磁各项异性都会产生屏蔽区和去 屏蔽区 所以这些也是影响化学位移的重要因素 经常借 此因素来区分异构体 单键也有磁各向异性 所以 C3CH C2CH2 CCH3 详细 请参看仪器分析化学课本 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd4 7 28 ppm H2CCH2 5 28 ppm HH1 8 ppm H2 7 3 4 ppm H 2 1 3 3 ppm R O Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd5 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd6 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd7 4 共轭作用和诱导作用 对不饱和烷烃影响 对不饱和烷烃共轭作用和诱导作用要综合考虑 共 轭作用有 p 共轭给电子 共轭吸电子 诱导效 应 主要是吸电子效应 值得一提的是卤素与不饱和烷烃连接时同时有供轭 作用和诱导作用 F 的共轭作用大于诱导作用 所以邻位的氢谱和碳谱 都移向高场 Cl 的共轭作用和诱导作用相互抵消所以影响很小 Br 到 I 共轭作用小于诱导作用所以相比较邻位氢明 显偏向低场 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd8 请记住三类取代基的概念 1 使邻 间 对位氢的化学位移值影响不大的集团就是在有机 化学中使苯环弱活化和弱钝化的集团 这类集团有 CH3 CH2 CH CH3 2 CH CHR C CR Cl Br 2 在有机化学中使苯环活化的邻 对位定位基 主要是有 p 共轭作用 这类有 OH OR NH2 NHR 3 第三类取代基是有机化学中使苯环钝化的间位定位基 主 要是纯在 共轭 同时杂原子拉电子性 使苯电子云密度 降 低 尤其是邻位 这类集团有 CHO COR COOR COOH CONHR NO2 N NR 等 下面是不同取代基对烯烃和苯环的影响 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd20 ntial S Confide eptember 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd21 Confidential September 29 2005 WuXi PharmaTech Co Ltd22 Confidential Confidential S Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd0 5 介质因素 对于一个化合物而言在不同的氘代溶剂中有时所做 出来的谱图有很大的差别 这与溶剂分子和溶质分子 的特性都有很大的关系 利用这一特性 有时我们在 看不清谱图的信息时不妨换一种溶剂来试一试 PH 值 的 大 小 有时 对 化 合物的谱 图会有 一 定 的影 响 比如同一化合物特别是一些含氮的化合物在三氟 醋酸体系分离得到的和硅胶板分离等到的产物在谱图 上会有很大的差别 此时若想证明两个是同一个化合 物 或经常有是盐酸盐和不是盐酸盐的化合物 可以 混合做核磁 还有些化合物在一种溶剂里不稳定 做出来的谱图 比 较杂 这时可以换一种溶剂来做 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd1 如 NHCl成盐后氮旁边的 CH2会低场偏移 0 5 ppm 同样在 CDCl3或 DMSO 做溶剂的 谱图中没有成盐之前的氨活泼氢在 0 5 4 0 ppm 处 但成盐后活泼氢会出在 10 12 ppm 处 并且是两个 NH HCl 这也是鉴定 氨是否 成盐的一种方法 如果有氢与氢的重合现象 特别是在做 二 维谱时想看到相关氢的信号 此时可以 加少 量的氘代苯或氘代乙腈 它们会对样 品分子 的不同部位产生不同的屏蔽作用 可以使原 来相互重叠的峰分开 H Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd2 6 空间因素 比如受空间上某些大基 团的影响 或者羰 基 苯环等对该位置的氢有屏蔽或去屏蔽的影 响 范德华力的影响等 7 氢键的影响 特别对活泼氢的影响是很大 氢键的形 成 氢键中质子信号明显移向低场 对分子内 氢的化学位移也有影响 样品分子间氢键和浓 度有关 样品的分子内氢键和浓度无关 样品分 子还会与溶剂分子成氢键 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd3 2 活泼氢 活泼氢 与 O S N 相连的氢是活泼氢 切记想看活泼氢 一 定选择氘氯仿或 DMSO 做溶剂 在 DMSO 中活泼氢 的出 峰位置要比 CDCl3中偏低场些 活泼氢的由于氢 键 浓 度 温度等因素的影响化学位移值会在一个范 围内变 化 有时分子内氢键的作用会使峰型变得尖锐 后面附注 一些常见活泼氢的核磁谱图 并结合前面的 讲解的来 试着解析下面所有氢谱 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd4 RNH2 HCl AB ROH RNH2 R2NH R 是脂 肪 链基团 0 5 4 0 ArOH ArSH ArNH23 6 CDCl3 5 11 DMSO RSO3H RCOOH 10 14 DMSO 7 10 CDCl3 RCOH 醛氢 8 10 峰型尖锐 RCONH2 ArCONH2 5 8 并且两个氢会分开 RCONHR ArCONHAr ArCONHR 7 13 9 12 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd5 BA2381 YL005 4 11 DMSO WuXi PharmaTech Co Ltd Br N NH2 9 08 58 07 57 06 56 05 55 04 54 03 53 02 52 0ppm 7 904 7 896 7 463 7 454 7 433 7 425 6 393 6 363 6 115 3 3372 460 1 0001 0621 1352 135 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd6 B A22 79 YL 005 4 8 CDCl3 WuXi P harmaTech Co Ltd NH2 OH 9 08 58 07 57 06 56 05 55 04 54 03 53 02 52 01 51 00 50 0 ppm 7 338 7 328 7 310 7 298 7 292 7 284 7 278 7 276 7 267 7 258 7 249 7 241 7 229 7 221 7 203 7 198 4 755 4 734 4 169 4 148 1 843 10 3321 0001 0082 950 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd7 O2N BA9017 YL005 7 19 DMSO WuXi PharmaTech Co Ltd OH 121110987654321 ppm 8 086 8 062 8 056 6 910 6 904 6 886 6 880 2 487 2 481 2 475 0 8642 0002 046 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd8 BA228 1 YL005 4 8 CDCl3 WuXi PharmaTech Co Ltd OH I 9 08 58 07 57 06 56 05 55 04 54 03 53 02 52 01 51 00 50 0 ppm 7 297 7 293 7 290 7 271 7 267 7 264 7 258 7 226 7 221 7 218 7 213 6 989 6 962 6 936 6 823 6 820 6 815 6 812 6 796 6 793 6 788 6 785 4 992 1 019 0 984 1 000 0 981 0 914 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd9 BA2289 YL005 4 8 CDCl3 WuXi PharmaTech Co Ltd NH2 3 53 02 52 01 51 0ppm 3 098 3 077 3 056 1 1811 053 1 032 1 0002 1496 168 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd10 BA2275 YL005 4 8 CDCl3 WuXi PharmaTech Co Ltd SH F 9 08 58 07 57 06 56 05 55 04 54 03 53 02 52 01 51 00 50 0 ppm 7 257 7 229 7 208 7 202 7 182 7 175 7 155 7 043 7 042 7 039 7 016 7 008 7 002 6 985 6 977 6 971 6 883 6 881 6 875 6 873 6 855 6 853 6 847 6 827 6 825 6 819 6 817 3 527 1 0000 989 September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd11 Confidential WuXi PharmaTech Co Ltd BA2282 YL005 4 8 DMSO CF3 HO O 13121110987654321 ppm 7 652 7 625 7 473 7 446 3 677 3 312 2 492 2 480 2 474 2 468 2 462 2 456 0 4821 000 1 010 1 091 1 0009 971 2 089 2 010 7 916 7 909 7 905 7 902 7 889 7 886 7 882 7 875 7 659 7 655 7 631 7 627 3 300 2 480 2 475 2 469 2 463 2 457 O H 1211109 Septemb er 29 2005 8 7 WuXi PharmaTech Co Ltd BA2285 YL005 4 8 DMSO6 5 Confidential Cl ppm 4 3 WuXi PharmaTech Co Ltd 2 1 37 September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd38 Confidential BA8783 YL005 7 15 CDCl3 WuXi PharmaTech Co Ltd H OOH 4 54 03 53 02 52 01 51 00 50 0 ppm 3 675 3 654 3 632 1 743 1 723 1 704 1 646 1 623 1 600 1 577 1 556 1 491 1 478 1 466 1 458 1 444 1 429 1 415 4 0001 7855 0392 068 0 970 3 326 2 486 2 481 2 475 Confidential BA8171 YL005 7 8DMSO109 8 7 6 ClO OH O 14131211 September 29 2005 7 886 7 881 7 874 7 868 7 865 7 861 7 699 7 695 2 017 7 692 1 000 7 688 1 0827 672 7 668 7 665 7 661 7 547 7 537 7 520 7 507 7 494 5 4 3 WuXi PharmaTech Co Ltd WuXi PharmaTech Co Ltd 2 1 ppm 39 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd40 3 重水交换 重水交换是在核磁管里加入 1 2 滴重水 摇匀 再做谱图会 发 现活泼氢消失 1 ROH RNH2 R2NH ArOH ArSH ArNH2 RSO3H RCOOH RNH2 HCl 的活泼氢是比较容易交换 2 RCOH RCONH2 ArCONH2 RCONHR ArCONHAr ArCONHR 的活泼氢有时比较难交换 特别是醛氢 这时候在 加完重水后可以用电吹风加热一下 稍等片刻再进行检测 会 发现活泼氢明显减少或消失 但谱图会发现水峰信号增强 在 CDCl3中此时 HDO 峰会在 4 8 ppm 的位置 下图是两个例子 Confidential 在核磁管里加入 1 2 滴重水即可将活泼氢交换掉 HDO 活泼氢 2 0 0 1 2 6 9 9 7 1 2 6 2 5 1 1 2 5 5 2 4 1 2 4 7 7 6 2 2 2 3 3 3 8 3 1 6 4 4 7 0 2 4 4 0 1 8 CH3 CH2 15 CH2CH2SH 2 62 4 September 29 2005 2 2 8 0 9 7 6 8 0 2 3 5 7 9 4 9 3 7 8 7 4 8 6 8 6 6 9 6 6 6 6 5 6 5 8 9 3 6 5 1 1 8 6 2 8 7 3 2 01 81 6 WuXi PharmaTech Co Ltd 1 41 2 1 0ppm 42Confidential 2 00 1308 29 1300 74 1293 48 1286 08 2 17 33 94 847 8 2 840 41 832 94 731 69 724 64 717 55 705 73 698 00 694 82 690 24 687 14 666 88 3 10 485 11 478 35 471 24 2 6September 29 2005 2 42 2 1 81 6WuXi PharmaTech Co Ltd 1 41 2 2 0 Confidenti al D2O 交 换的变 化 1 043 ppm 1260 24 1259 12 1257 99 1252 99 1251 91 1250 86 1245 77 2 00 1244 67 1243 55 2 0 7 808 7 4 801 3 3 793 99 31 94 688 43 651 35 650 37 639 59 631 53 3 0 1 447 29 440 43 433 33 1 6 WuXi Pharma Tech Co Ltd 1 8 1 41 2 Confi dentia l 2 62 42 22 0 Septem ber 29 2005 ppm 44 1 0 Confidential 4 关于手性化合物和前手性化合物 中 CH2上两个氢的化学位移 与某碳原子相连的四个基团不等时 该 碳原子则是手性碳原子 若有一对相同 基团时 该碳原子则是前手性碳原子 与手性碳上相连的碳上的两个氢或者相 隔 2 键或 3 键等以上碳上的两个氢都是 不 等价的 且两个氢的偶合常数在 8 15Hz 范围 同碳耦合 有的甚至 更高 September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd45 0 986 0 986 4 025 4 015 4 008 4 000 3 992 3 984 3 975 3 967 3 876 3 859 3 855 3 850 3 843 3 839 3 823 0 978 1 011 1 007 3 796 3 790 3 779 3 768 3 762 3 758 3 742 3 669 3 661 3 640 3 632 3 502 3 486 3 473 3 458 1 188 2 944 1 000 2 373 1 955 1 941 1 936 1 922 1 918 1 910 1 907 1 904 1 899 1 89 5 1 884 1 867 1 853 1 848 1 664 1 658 1 650 1 645 1 638 1 632 1 628 1 619 1 610 1 602 1 589 44 0 September 29 2005 3 O 3 1 5 2 OH 2 2 1 3 3 5 3 0 Confidential 下面是四氢 糖醇的结构 图 可以看出 手性碳对 2 3 4 5 位氢的空间 上的影响 2 5 WuXi PharmaTech Co Ltd 5 4 2 0 4 1 5 46 pp Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd0 CH3 H2CO 1 2 CH 在前手性化合物当中如 H2C O CH3 两个乙基是 H3C 化学等价的 而 2 与 3 两个亚甲基中 CH2的两个 氢是不等价的 由此化学位移不同 两个氢同 碳偶合 又受邻位 CH3的偶合若无谱线重叠 此 CH2可以观察到十六条谱线 请看下面的 谱图 3 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd1 BB1089 yl005 8 16 CDCl3 WuXi PharmaTech Co Ltd 6 Br4 5 6 1b 1a 2b 2a 3 1a 2a 1b 2b H H H H 3 OO 5 4 54 03 53 02 52 01 5 ppm 4 674 4 656 4 638 3 718 3 711 3 695 3 687 3 671 3 664 3 640 3 622 3 598 3 575 3 567 3 551 3 544 3 366 3 348 1 248 1 225 1 201 4 1 0002 114 2 044 2 0736 275 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd2 5 芳环与芳杂环的化学位移偶合常数 下表中的芳杂环的化学位移请大家在 Chemdraw 上模拟 不同取代基对芳杂环的共轭作用或诱导作用请大家参考 前面的 不同取代对苯环影响的列表 即可 后面还有相 应的一些芳杂环化合物的氢谱 结构类型Jab 数值 Hz 结构类型 Jab 数值 Hz 4 53 6 N 2 J 2 3 5 6 J 3 4 7 9 J 2 4 1 2 J 3 5 1 2 2 O 5 3 4 J 2 3 1 7 2 0 J 3 4 3 1 3 8 J 2 4 0 4 1 0 J 2 5 1 2 1 N 2 N J 1 2 2 3 2 31 J 1 2 7 10 J 1 3 0 3 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd3 J 4 5 3 4 J 2 3 4 7 5 5 J 2 5 1 2 J 3 4 3 3 4 1 5 4 S N 2 J 2 4 0 2 3 S 4 5 J 2 4 1 0 1 5 J 2 5 2 8 3 5 J 2 3 2 3J 4 5 4 6 J 3 4 3 4J 2 5 1 2 J 2 4 1 2J 2 4 0 1 2 3 H N 4 5 J 2 5 1 5 2 5 5 6 4 N N 2 J 4 6 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd4 N Cl BA9016 YL005 7 19 CDC l3 WuXi PharmaTech Co Ltd N 8 88 78 68 58 48 38 28 18 0ppm 8 610 8 607 8 492 8 484 8 379 8 374 8 371 8 366 1 0171 0161 000 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd5 AI2119 YL005 7 29 CDCl3 WuXi PharmaTech Co Ltd H N 1 J12 7 641 7 634 400 2 8HZ N J23 6 359 6 352 400 2 8HZ 2 3 7 77 6ppm 6 46 3ppm 11 5 11 010 510 09 59 08 58 07 57 06 56 05 55 0ppm 7 641 7 634 7 2576 359 6 352 6 345 1 1772 0181 000 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd6 BA1396 YL005 3 28 CDCl3WuXi PharmaTech Co Ltd 3 N 2 1 N Cl J12 8 605 8 589 300 7 422 7 406 300 4 8hz J13 8 611 8 605 300 8 035 8 029 300 1 8hz 23 J23 8 028 8 003 300 7 406 7 380 300 7 8hz 1 8 98 88 78 68 58 48 38 28 18 07 97 87 77 67 57 47 37 27 1ppm 8 611 8 605 8 595 8 589 8 035 8 028 8 009 8 003 7 422 7 406 7 397 7 380 7 258 1 0001 0121 025 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd7 BA1385 YL005 3 28 DMSO WuXi PharmaTech Co Ltd H N N NH2 11 511 010 510 09 59 08 58 07 57 06 56 05 55 04 54 03 53 02 52 01 51 00 50 0 ppm 7 2135 3364 5353 3322 489 2 477 2 471 2 465 2 459 2 454 1 0561 0021 000 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd8 BA1740 YL005 3 31 D MSO WuXi PharmaTech Co Ltd O 2 Br OH 1 3 N J23 8 973 8 967 300 1 8HZ J12 8 885 8 878 300 2 1HZ 3 1 2 9 49 39 29 19 08 98 88 78 68 58 48 38 28 18 07 9ppm 8 973 8 967 8 885 8 878 8 353 8 346 8 339 0 9810 9851 000 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd9 BA1567 yl005 3 17 CDCl3 WuXi PharmaTech Co Ltd b H H a b S a N H2N Jab 7 049 7 036 300 6 488 6 476 300 3 6hz 7 57 06 56 05 55 0ppm 7 2587 049 7 036 6 488 6 476 5 403 1 0271 0002 064 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd10 6 自旋 自旋偶合 J coupling 3JHH 与两面角 的关系 Karplus 公式 3J J0cos2 C 0 90 or 3J J180cos2 C 90 180 3J A Bcos Ccos2 A 7B 1C 5 3JHH H H CC 0 90 180 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd11 CH3COO Ha Hb OCOCH3 or Ha Hb CH3COO H1 H2H1 H2 OCOCH3 A B 3J A Bcos Ccos2 3JHH H H C 0 90180 A H1和 H2与 Ha Hb 构成的两面角相同 则 3J1a b 与3J2a b 相同 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd12 B H1和 H2与 Ha Hb 构成的两面角不同 则 3J1a b 与3J2a b 不同 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd13 BA879 3 YL 005 7 15 CDCl3 WuXi PharmaTech Co Ltd a c 2J bc 10 8hz 3J ab 7hz 3J ac 4 3hz H 手性碳 H OH NH2 H b c b a b c 受手性碳的影响分开 Jac 和 Jab 不等和 a 与 b c 的夹角 不等有关 3 53 02 52 01 51 0ppm 3 526 3 513 3 490 3 477 3 239 3 213 3 204 3 178 3 012 3 008 2 999 2 990 2 986 2 977 2 973 2 969 2 965 2 955 2 951 2 943 2 2411 030 1 009 0 9971 0111 0003 0422 974 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd14 AI1758 H01368 097 1 CDCl3 WuXi PharmaTech Co Ltd 1a H 1 bH HO H 2 5 5 N O H 3 4 2 1a 1b J1 a2 3 98 9 3 971 400 7 2hz 4 J1 b2 3 92 3 3 909 400 5 6hz J1 a1b 3 9 89 3 96 5 40 0 9 6hz 3 4 4 4 34 24 14 03 93 83 73 63 53 43 33 23 13 02 92 82 72 62 52 42 32 22 1ppm 4 260 4 252 4 245 4 238 4 230 3 989 3 971 3 965 3 948 3 923 3 909 3 898 3 884 3 645 3 635 3 619 3 611 3 595 2 723 2 716 2 707 2 700 2 691 2 683 2 239 1 0 00 1 10 1 1 2 18 2 0 63 0 9 91 6 0 05 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd15 7 烯烃自旋 自旋偶合 J coupling 体系 链状烯烃化合物中顺式的偶合常数通常在 11 14Hz 而反式偶合常数在 14 18 Hz 所以 通 过偶合常数的关系我们可以来确定链状烯烃的 顺反关系 环状烯烃中三元环 四元环 五元环烯 烃中偶合常数较小 J 0 5 7 0Hz 在六元环以上 J 8 5 13 Hz Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd16 BA8169 YL005 7 8 CDCl3 WuXi PharmaTech Co Ltd a H b HBr d H c d 顺式Jab 5 163 5 130 300 9 9hz 反式Jac 5 342 5 286 300 16 8hz Jad 3 942 3 924 300 7 5hz c b a 7 57 06 56 05 55 04 54 03 5ppm 7 2576 103 6 078 6 070 6 053 6 046 6 022 6 014 5 997 5 989 5 965 5 345 5 342 5 289 5 286 5 163 5 130 3 949 3 924 1 0001 0211 0182 032 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd17 8 六元环自旋 自旋偶合 J coupling 体系 六元环体系是一个很特殊的体系 也是经常 碰到的体系 Jae 同碳 Jaa 邻位 在 8 12hz Jae 邻位 Jee 邻位 在 2 5hz 特 别是在刚性体系有手性中心的六元环化合 物 会有明显的显示 并且通常 e 大于 a 两者 有时会相差 0 5 1ppm 因为偶合的关系 使得 a 键 e 键的峰型比较有规律 如下 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd18 R1 a 键R3 R3 R1 R4 R2 e 键 R4 R2 H1 3J12 3Jaa 8 11Hz 3J13 3J24 3Jae 2 5Hz H3 3J34 3J H4 H2 ee 2 5Hz 2 086 2 881 2 851 2 139 1 209 2 472 2 398 2 393 2 368 2 363 2 338 2 333 2 299 2 230 2 200 2 114 2 105 2 095 2 084 2 075 2 066 2 055 2 046 2 037 2 057 2 071 1 547 1 517 1 387 1 377 1 357 1 347 1 326 1 317 1 296 1 286 N H2 2 1 N H3 33 23 13 02 92 8 September 29 2005 1 5a 2 7 2 52 42 32 22 12 0 WuXi PharmaTech Co Ltd 3a 1 9 1 5e 2 6 2 4e 1 8 Confidential O34 5 2 4a 3 4 1 71 61 51 41 3 1 21 1 1 00 90 8 0 7 0 6 ppm 65 3 146 3 769 1 247 3 585 3 555 3 551 1 257 3 384 3 354 1 243 3 147 3 1 20 3 090 1 092 1 025 3 002 2 873 2 846 2 821 2 623 2 610 2 600 2 590 2 576 2 494 2 490 2 485 2 331 1 016 0 997 1 000 2 007 1 998 1 987 1 976 1 967 1 816 1 807 1 797 1 784 1 774 1 765 1 669 1 640 1 054 1 969 1 972 1 268 1 244 1 177 1 157 1 149 1 139 1 132 1 115 1 099 1 059 1 048 1 033 1 024 1 010 0 9 98 Septemb er 29 2005 1e 3 5 H H H 5e H H H N253 NHR 1 4 H H 5a H 1a2a 3 0 2 5 WuXi PharmaT ech Co Ltd 3e 2 0 4e 1 5 Confidential 3a 1 0 66 4a ppm Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd0 9 动力学现象 变温实验 一 活泼氢的谱图 通常表现为宽峰 有时候也会有 偶合裂分 并受温度的影响化学位移有明显变化 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd1 1 部分双键性质 一些酰胺类化合物 由于 氮上的孤电子对与羰基发生共轭 N CO 有部 分双键的性质 如 O N H 旋转不够自由 因此 N CH3 2中的两 个甲基表现为两种 化学位移 这种情况在温 度升高到 120 度以上会有明显的变化 下面 是 以 DMF 为例 Confidential S Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd0 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd1 Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd2 下面是我们比较常见的两种结构的互变异构 在有 些化合物中只表现一种构型 有些化合物中两种构 型皆有 此时在核磁管里面加入浓盐酸 1 2 滴 会 发现变为单一的构型 这样的方法比升温要方便 R 2 R 1 2 3 R 1 NR 3N N H H OO OOH R1R2 R1R2 R R N Confidential September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd0 Confidential 四 原子翻转 September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd0 Confidential 这种情况是我们经常见到的问题 当 N 原子所连接 的 基团比较大的时候 氮原子的翻转变慢 孤对电子引 起 的化合物结构的构象异构 所以在谱图上表现为两个 化 合物 甚至看上去象是不纯 通常在 DMSO 中升温至 40 60 度会有明显的变化 CDCl3和 MeOD 中也可以 但 CDCl3和 MeOD 的沸点为 60 几度 所以升温至 60 度比 较 危险 还有我们平时所见到的氨基酸 如 Boc 脯氨酸等 氢 谱都有以上的现象 因为此现象经常会碰见 所以一定 要 仔细观察且误认为化合物不纯 也可以通过 LC MS 结 合 判断 下面是一些例子 供参考 September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd1 Confidential WuXi PharmaTech Co Ltd O HO NH N O temp 55 7 57 06 56 05 55 04 54 03 53 02 52 01 51 00 5ppm temp 30 7 57 06 56 05 55 04 54 03 53 02 52 01 51 00 5ppm September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd2 Confidential W u X i P h a r m a T e ch C o L t d O HO NH N O OC H3 t em p 55 H3C CH3CONHR 4 54 0 3 53 02 52 0 1 5ppm OCH3 te m p 30 H3 C CH3CONHR 4 7 4 64 54 4 4 34 24 14 0 3 9 3 83 73 6 3 5 3 43 33 23 1 3 02 92 82 7 2 62 52 42 3 2 2 2 12 01 9 ppm 0 0 0 2 8 7 September 29 2005WuXi PharmaTech Co Ltd3 Confidential W u Xi Pharm aTe ch Co Ltd O HO NH N O tem p 55 7 97 8 7 77 67 5 7 47 37 2 7 17 06 96 86 7 6 66 56 4 6 36 26 16 05 95 8 5 75 6ppm tem p 30 7 9 7 8 7 77 67 5 7 47 37 2 7 17 06 96 86 7 6 66 56 4 6 36 26 16 05 95 8 5 75 6ppm 0 4880 4972 1800 472 2 020 0 446 0 475 0 434 0 828 8 456 8 445 8 407 8 246 7 554 7 531 7 512 7 446 7 373 7 354 7 260 7 214 7 199 7 182 7 130 7 019 7 000 6 974 6 949 6 884 6 874 6 851 6 820 6 801 6 7 81 6 741 6 721 6 700 5 755 4 871 4 833 4 750 4 712 4 699 4 660 4 594 4 582 4 562 4 549 4 424 4 386 3 903 3 893 3 861 3 767 3 728 3 710 3 670 3 651 3 611 3 429 3 376 3 362 3 348 3 336 3 325 3 312 3 299 3 269 2 885 2 859 2 846 2 795 2 761 2 738 2 713 2 703 2 677 2 637 2 599 2 425 1 226 Confidential TEMP 25 R1 9 0 September 29 2005 R4 NO R3 8 5 8 0 7 5 7 0 6 5 6 0 WuXi PharmaTech Co Ltd 5 5 5 0 4 5 4 0 3 5 3 0 2 5 2 0 1 5 1 0 0 50 0ppm 79 8 449 8 440 8 411 8 289 7 498 7 430 7 258 7 208 6 970 6 951 6 896 6 884 6 878 5 816 4 757 4 718 4 440 3 902 3 874 3 756 3 700 3 674 3 662 3 619 3 432 3 362 2 844 2 708 2 122 2 056 1 248 Confidential TEMP 45 R4R3 N O R19 08 5