MPM简红

恶性胸膜间皮瘤诊断和治疗进展,简红上海胸科医院,概述,间皮瘤可发生于腹膜、心胞膜和睾丸鞘膜等部位恶性胸膜间皮瘤（MPM）来源于胸膜间皮细胞，是一种较少见的进展性胸部恶性肿瘤分为局限型和弥漫型两种局限型多为良性或低度恶性弥漫型多为高度恶性,主要内容,流行病学诊断、分期和预后生物标记物治疗,流行病学,恶性胸膜间皮瘤(MPM)和石棉暴露密切相关，从石棉暴露到MPM发病潜伏期一般为20-40年1961年Wagner报道南非石棉地区33例MPM病例美国自1971年起开始禁止工作场所使用石棉，目前已过发病顶峰期西欧和澳大利亚等国家的发病率依然在上升不同类型石棉致癌力有差异显著的剂量效应职业暴露和非职业暴露,Seer data,流行病学,Seer data,国内认识石棉暴露危害性和开展研究稍迟1958年: 国内首次报道1996年1月: 收集到的文献资料约500例，包括部分局限性胸膜间皮瘤云南大姚县部分地区发病率为85/106人年(1977-1983)177.5/106人年(1987-1995),流行病学,其他可能的病因：辐射：如淋巴瘤、乳腺癌、肺癌或其他恶性肿瘤放疗后（平均潜伏19.5年）；广岛1958-1985尸检MPM显著增高非石棉化纤化学物： 如暴露于毛沸石（一种矿物纤维）猿猴病毒SV40：回顾性队列分析SV40污染疫苗（47-52/56-62/64-69） MPM危险性升高遗传易感性：一级亲属间的病例集聚性 GSTM1(-),NAT2(慢),主要内容,流行病学诊断、分期和预后生物标记物治疗,诊断,主要症状：持续性胸痛和呼吸困难咳嗽、体重减轻、发热、盗汗体征呼吸音降低或消失 单侧胸腔的“固定”，呈“冰冻胸”胸廓运动受限影像学检查CT显示胸膜不规则增厚，胸膜多发强化结节，大量胸腔积液,常用诊断方法,金标准,病理分型,上皮样占50%-60%常见有管状乳头状、腺瘤样和实性片状变型肉瘤样占7%-10%促结缔组织增生性间皮瘤双向型亦称混合型由上皮样和肉瘤样二种成分混合，每种成分至少超过肿瘤的10%,鉴别诊断：腺癌 vs. 上皮样MPM肉瘤 vs. 肉瘤样MPM,分期,MPM分期系统尚未达成共识以外科分期为基础，但都不能准确的预测无法手术患者的预后常用的分期系统TMN分期系统Butchart分期相对于分期预测预后的局限性，组织学分型可能是更有价值的预后指标,Butchart分期,I期: 肿瘤局限于壁层胸膜,只累及同侧胸膜,肺,心包和 横膈II期: 肿瘤侵犯胸壁或累及纵隔结构,即食道,心脏和对 侧胸膜III期: 肿瘤穿过横膈累及腹膜,侵犯对侧胸膜,累及胸部 外淋巴结IV期: 远处血源性转移,预后,MPM是一种异质性很高的恶性肿瘤相关的预后因素CALGB评分系统：胸膜侵犯、LDH升高、PS评分差、胸痛、PLT升高、非上皮型、年龄75EORTC评分系统： PS评分差、组织学诊断无法确定、男性、WBC升高、肉瘤样亚型,Herndon JE, et al, Chest 1998; 113:723731Curran De, et al, J Clin Oncol 1998; 16:145152,主要内容,流行病学诊断、分期和预后生物标记物治疗,MPM标记物,间皮瘤阳性标记物Podoplanin细胞角蛋白(CK5/Ck6)钙网膜蛋白(Calretinin)WT-1凝血调节蛋白(CD141)间皮蛋白,间皮阴性标记物CEAMOC-31BG-8TTF-1B72.3CD15,Ordonez NG, et al, Human pathology, 2007, 38(1):1-16,其他标记物VimentinDesminP63,鉴别诊断: 上皮样间皮瘤与肺腺癌,Ordonez NG, et al, Human pathology, 2007, 38(1):1-16,血清标记物,SMRP(soluble mesothelin-related peptide)MPF(mefakaryocyte potentiation factor)骨桥蛋白(Osteopontin),Ray M, Kindler HL, Chest. 2009,136(3):888-96.,血清标记物的临床前景,Ray M, Kindler HL, Chest. 2009,136(3):888-96.,主要内容,流行病学诊断、分期和预后生物标记物治疗,手术治疗,MPM的手术治疗仍然存在争议根治性手术方式胸膜外全肺切除(EPP)胸膜切除/剥离术(P/D)EPP和P/D都无法达到R0切除，因此术后常规介入辅助治疗,NCCN Guideline v.1.2010,放疗,根治性放疗地位局限：病变广泛，正常组织放射损伤主要用于术后辅助- 降低局部复发率姑息放疗- 缓解胸痛、骨或脑转移,NCCN Guideline v.1.2010,新辅助或辅助化疗,Tsao AS et al,J Clin Oncol. 2009,27(12):2081-90.,Induction chemotherapy for resectable MPMNCCN guideline in MPM,NCCN Guideline v.1.2010,系统化疗,过去蒽环类药物叶酸抑制剂铂类现在培美曲塞雷替曲塞吉西他滨长春瑞滨,将来EGFR-TKIBevacizumabVEGFR-TKIRanpirnaseVorinostat,MPM一线化疗: III期临床试验总结,P=0.002,Ray M, Kindler HL, Chest. 2009,136(3):888-96.,力比泰的作用位点：三管齐下 同时抑制,GARFT=甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶: 参与嘌呤从头合成的酶DHFR=二氢叶酸还原酶: 参与许多叶酸依赖性反应所需要的四氢叶酸的生成反应TS=胸苷酸合成酶: 参与DNA合成所需要的一磷酸脱氧胸腺嘧啶的生成反应,力比泰联合顺铂治疗MPM:JMCH研究,迄今为止恶性胸膜间皮瘤治疗领域最大规模的多中心随机III期研究,Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003; 21 (14): 2636-2644.,JMCH研究设计,Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003; 21 (14): 2636-2644.,叶酸和VB12于1999年12月2日起用于所有接受力比泰治疗病例本研究为全球多中心、随机、单盲III期临床研究,JMCH研究经过及研究终点,Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003; 21 (14): 2636-2644,JMCH研究结果：CTC3/4度毒性,Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003; 21 (14): 2636-2644,JMCH研究结果：肿瘤缓解率,Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003; 21 (14): 2636-2644,JMCH研究结果：TTP,TTP=至肿瘤进展时间,Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003; 21 (14): 2636-2644,JMCH研究结果：OS,OS=总生存期,中位OS = 12.1 月,HR0.77Logrank p-value0.020,中位OS = 9.3 月,存活比例(%),Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003; 21 (14): 2636-2644,Paoletti et al. ASCO 2003,JMCH研究结果：肺功能改善,JMCH研究结果：生活质量改善,*包括了到18周时的所有数据100%为最佳分数; QoL=生活质量,Gralla et al. Proc ASCO 2003; 22, 621 (abstr. 2496) 2003,JMCH研究结果：生活质量改善,*包括了到18周时的所有数据100%为最好的分数,p0.001,p0.001,p0.001,胸部症状: 18周结果*,% 目标曲线下面积,Gralla et al. Proc ASCO 2003; 22, 621 (abstr. 2496) 2003,JMCH研究结果：生活质量改善,*包括了到18周时的所有数据100%为最好的分数,一般症状: 18周结果*,Gralla et al. Proc ASCO 2003; 22, 621 (abstr. 2496) 2003,Manegold et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003, 22:667 abs 2684,JMCH研究的后续化疗情况,JMCH研究：后续的单药化疗,Manegold et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003, 22:667 abs 2684,JMCH研究结论,力比泰联合顺铂比顺铂单药显著延长和改善总生存期至疾病进展时间肿瘤缓解率 肺功能 生活质量的客观指标补充叶酸和VB12可以减少毒副反应 (包括药物相关死亡)提高各组的治疗疗效维生素补充不会降低治疗效果且可以给予更多化疗周期力比泰联合顺铂应是恶性胸膜间皮瘤一线化疗的标准方案,Manegold et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003, 22:667 abs 2684,卡铂替代顺铂?无法耐受铂类?,MPM 一线化疗：其他选择,Tsao AS et al,J Clin Oncol. 2009,27(12):2081-90.,* 欧洲13个国家* 未接受治疗51例* 未接受治疗23例,Santoro,Santoro A et al, J Thorac Oncol 2008; 3:756-763.Taylor P et al, J Thorac Oncol 2008; 3:764-771.,Taylor,2002.11-2006.10,培美曲塞+顺铂 & 培美曲塞+卡铂,培美曲塞单药： 一线 & 复治,吉西他滨：吉西他滨+顺铂：RR 12-48%，OS 9.4-13m吉西他滨+卡铂：PFS 40周，1y OS 53长春瑞滨：长春瑞滨+顺铂：RR 29.6%，PFS 7.2m，OS 16.8m日本开展了一些以伊立替康为基础的临床试验伊立替康+顺铂续贯多柔比星：缓解率 36%甲氨蝶呤联合伊立替康、多柔比星：PR 21%,MPM 一线化疗：其他选择,Tsao AS et al,J Clin Oncol. 2009,27(12):2081-90.,MPM 一线化疗：其他选择,Tsao AS et al,J Clin Oncol. 2009,27(12):2081-90.,MPM 二线化疗：,没有被广泛接受的标准二线治疗方案,Tsao AS et al,J Clin Oncol. 2009,27(12):2081-90.,一项分析MPM二线化疗的回顾性研究,1996-2008，8个研究中心414例MPM患者接受了以铂类为基础的一线化疗161例患者接受了二线化疗：63%男性，中位年龄62.5岁主要治疗方案：,A.Bramati et al, 2nd ELCC,2010,abs 263,一项分析MPM二线化疗的回顾性研究,疗效89例患者获得DCR (55.6%, mOS 10.23m, mPFS 5.72m)再次接受培美曲塞+铂类治疗的患者OS显著延长：20.56 vs. 8.49m, HR 0.39(95CI:0.21-0.71), p=0.0015PFS没有统计学差异： 9.77 vs. 5.39m, HR 0.71(95CI:0.47-1.08), p=0.111一线化疗得到缓解的上皮样MPM患者二线治疗PFS和OS都显著延长(p0.0001)选择二线化疗的唯一影响因素：一线治疗缓解和吸烟情况,A.Bramati et al, 2nd ELCC,2010,abs 263,靶向治疗,Tsao AS et al,J Clin Oncol. 2009,27(12):2081-90.,靶向治疗,EGFR或PDGFR-TKI ：吉非替尼、厄洛替尼和伊马替尼的初步试验结果没有显示较好的疗效贝伐单抗II期随机临床没有做出疗效差异，但亚组分析显示：基线VEGF水平高预后差VEGF水平低于中位的患者接受贝伐单抗治疗后生存期更长舒尼替尼II期试验：一线培美曲塞联合铂类治疗后患者，PR 15, SD 55, PFS 3.5m, OS 5.9m索拉非尼II期试验：