新生儿溶血病

新生儿溶血病Hemolytic Disease of Newborn中山大学孙逸仙纪念医院儿科 赖文玉Email:定义病因和发病机制病理生理临床表现并发症实验室检查 诊断和鉴别诊断治疗预防新生儿溶血病HDN均伴有程度不一的高未结合胆红素血症和贫血 ;胆红素脑病为 HDN最严重的并发症。占新生儿溶血比例ABO溶血病 85.3%Rh溶血病 14.6%MN溶血病 0.1%新生儿溶血病系指母、婴血型不合引起的同族免疫性溶血定义病因和发病机制病理生理临床表现并发症实验室检查 诊断和鉴别诊断治疗预防新生儿溶血病 胎儿从父亲遗传而来的红细胞抗原恰为母亲所缺少 ,胎儿红细胞通过胎盘进入母体血循环中刺激母体产生相应的血型抗体（ IgG）。此抗体又可通过胎盘进入胎儿血循环中导致胎儿、新生儿体内特异性抗原抗体反应，使红细胞致敏在单核 -吞噬细胞系统内破坏而溶血。新生儿溶血病ABO血型的遗传有 A基因者称 A型，有 B基因者称 B型，同时有 A、 B二个基因者称 AB型，有 H基因而无 A、 B基因为 O型假如母 “ O” 型，父 “ A” 型（纯合子或杂合子）母基因型 OOAOA父基因型 AA子基因型子血型AO OO母基因型 OO父基因型 AOA O或或 ABO血型抗体正常情况下，红细胞上缺乏 A或 B抗原时，血浆中存在相应的抗体即抗 A抗体或抗 B抗体为天然抗体，以IgM为主，实质是由于机体与广泛存在的类 ABO物质接触产生。如果由于输血、怀孕或类 ABO物质的刺激使抗体浓度增加，这种免疫抗 A或抗 B抗体多半为 IgG，特别是O型母亲。血型 基因型 血浆中可以存在的抗体O OO 抗 A抗体和抗 B抗体A AA AO抗 B抗体B BB BO抗 A抗体AB AB 无ABO血型与抗体 ABO溶血病可发生在 怀孕第一胎自然界存在 A或 B血型物质如某些植物、寄生虫、伤寒疫苗、破伤风及白喉类毒素等。O型母亲在第一次妊娠前，已接受过 A或 B血型物质的刺激，血中抗 A或抗 B (IgG)效价较高。怀孕第一胎时抗体即可进入胎儿血循环引起溶血。ABO血型不合中约 1/5发病血浆及组织中存在的 A和 B血型物质，部分中和来自母体的抗体。胎儿红细胞 A或 B抗原位点少，抗原性弱，反应能力差。新生儿 ABO溶血病 新生儿 Rh溶血病红细胞缺乏 D抗原称为 Rh阴性，具有 D抗原称为 Rh阳性，中国人绝大多数为 Rh阳性。母亲 Rh阴性 (无 D抗原 )，若胎儿 Rh阳性可发生 Rh溶血病。母亲 Rh阳性 (有 D抗原 )，但缺乏 Rh系统其他抗原如 E等，若胎儿有该抗原也可发生 Rh溶血病。其抗原性强弱依次为 D E C c e。RhD溶血病最常见 ，其次为 RhE， Rhe溶血病罕见。Rh溶血病一般不发生在第一胎由于自然界无 Rh血型物质首次妊娠末期或胎盘剥离经过 8 9周 以后 再次妊娠 孕期 几天内Rh阳性胎儿血 0.51ml胎儿已 娩出 胎儿 Rh血型同上胎少量胎儿血 0.05 0.2ml胎儿红细胞溶血Rh阴性 母血 产生 IgM抗体产生少量 IgG抗体母血循环 产生大量IgG抗体初发免疫反应 次发免疫反应第一胎不溶血 第二胎溶血胎盘新生儿 Rh溶血病Rh溶血病发生在第一胎的情况Rh阴性母亲既往输过 Rh阳性血。Rh阴性母亲既往有流产或人工流产史。极少数可能是由于 Rh阴性孕妇的母亲为 Rh阳性，其母怀孕时已使孕妇致敏，故第一胎发病（外祖母学说）。RhD血型不合者约 1/20发病母亲对胎儿红细胞 Rh抗原的敏感性不同。新生儿 Rh溶血病定义病因和发病机制病理生理临床表现并发症实验室检查 诊断和鉴别诊断治疗预防新生儿溶血病病理生理 Rh溶血 ABO溶血胎儿红细胞溶血重心力衰竭髓外造血 肝脾肿大胎儿全身水肿低蛋白血症胎儿重度贫血胎儿血中胆红素 新生儿黄疸母亲肝脏 胎盘娩出时黄疸不明显 新生儿处理胆红素 血清 UCB过高胆红素脑病 血脑屏障 胎儿红细胞溶血轻新生儿溶血病定义病因和发病机制病理生理临床表现并发症实验室检查 诊断和鉴别诊断治疗预防新生儿溶血病 临床表现 临床特点 ABO溶血病 Rh溶血病 发生频率 常见 不常见发生的母子血型 主要发生在母 O型胎儿 A型或 B型 母缺少任一 Rh抗原，胎儿却具有该 Rh抗原发生胎次 第一胎可发病（约半数） 一般发生在第二胎；第一胎也可发病 下一胎情况 不一定 大多数更严重临床表现 72.3%较轻 较重，严重者甚至死胎 黄疸 生后第 2 3天出现 24小时内出现并迅速加重 贫血 轻 可有严重贫血或伴心力衰竭 肝脾大 很少发生 多有不同程度的肝脾增大 晚期贫血 很少发生 可发生，持续至生后 3 6周 新生儿溶血病胆红素脑病 为新生儿溶血病最严重的并发症。任何原因引起的 未结合胆红素 持续升高超过一定浓度（18-20mg/dl）时，可通过血脑屏障沉积于脑基底神经核等细胞内，引起胆红素脑病。严重者死亡，存活者多留有后遗症。并发症 新生儿黄疸胆红素脑病 病理表现整个中枢神经系统均有胆红素浸润，不同部位病变轻重不一，脑 基底核 等处最明显（ 核黄疸 ）病变部位的选择性可能与神经细胞酶系统的成熟度有关UCB对脑细胞的毒性作用，以对生理上最活跃的神经细胞影响最大镜下病理变化以神经元细胞线粒体肿胀和苍白明显UCB影响细胞线粒体的氧化作用，使能量产生受抑新生儿黄疸胆红素脑病 发病机理游离胆红素梯度UCB浓度过高、白蛋白含量过低、存在白蛋白联结点的竞争物等均使血游离胆红素增高，致核黄疸血 -脑屏障的功能状态UCB为脂溶性 ;与白蛋白联结后，分子量大，不能通过血 -脑屏障。受缺氧、感染、低血糖及酸中毒等因素影响 “ 屏障开放 ” 时， UCB（与白蛋白联结的也可）进入脑组织。新生儿血 -脑屏障未成熟，尤其早产儿、生后头几天。胆红素的细胞毒性神经元的易感性新生儿黄疸胆红素脑病 临床分期多于生后 4 7天出现症状，早产儿更易发生分期 表 现 持续时间警告期 嗜睡、反应低下、吮吸无力、拥抱反射减弱、肌张力减低， 单声哭（尖叫）12 24小时痉挛期 抽搐、角弓反张和发热轻者 双眼凝视 ；重者肌张力增高、呼吸暂停、双手紧握、双臂伸直内旋12 48小时 恢复期 吃奶及反应好转，抽搐次数减少，角弓反张逐渐消失，肌张力逐渐恢复2周后遗症期 手足徐动、眼球运动障碍、听觉障碍和牙釉质发育不良等四联症新生儿黄疸 急性胆红素脑病 慢性胆红素脑病（核黄疸）定义病因和发病机制病理生理临床表现并发症实验室检查 诊断和鉴别诊断治疗预防新生儿溶血病实验室检查 血型检查母子 ABO和 Rh血型溶血检查 溶血时红细胞和血红蛋白减少，早期新生儿毛细血管血血红蛋白 6%） ;血涂片有核红细胞增多（ 10/100个白细胞） ;血清总胆红素和未结合胆红素明显增加。致敏红细胞和血型抗体测定新生儿溶血病致敏红细胞和血型抗体测定 试验名称 目的 方法 结果判定 意义改良直接抗人球蛋白试验 (改良Coombs试验 )测定患儿红细胞上结合的血型抗体“ 最适稀释度 ” 的抗人球蛋白血清与充分洗涤后的受检红细胞盐水悬液混合红细胞凝聚为阳性红细胞已致敏，为确诊实验Rh溶血病阳性率高而 ABO溶血病低抗体释放试验测定患儿红细胞上结合的血型抗体加热使患儿致敏红细胞结合的母体血型抗体释放于释放液中，该释放液与同型成人红细胞混合，再加入抗人球蛋白血清红细胞凝聚为阳性检测致敏红细胞的敏感试验，为确诊实验Rh和 ABO溶血病一般均为阳性游离抗体试验测定患儿血清中来自母体的血型抗体在患儿血清中加入与其相同血型的成人红细胞，再加入抗人球蛋白血清红细胞凝聚为阳性估计是否继续溶血和换血效果，不是确诊试验新生儿溶血病抗人球蛋白试验 示意图IgG抗 AA A抗 IgG抗体26脑干听觉诱发电位 (BAEP)： 指起源于耳蜗听神经和脑干听觉结构的生物电反应，对早期诊断核黄疸及筛选感音神经性听力丧失非常有益。头部 MRI扫描： 对胆红素脑病的早期诊断有重要价值。双侧苍白球的对称性的 T1WI高信号是急性期胆红素脑病的特异性改变。数周或数月后，上述 T1WI的高信号逐渐消失，恢复正常或稍低信号，若相应部位呈现 T2WI高信号，即慢性期胆红素脑病的 MRI改变，提示预后不良。（见下图） 辅助检查新生儿溶血病27急性胆红素脑病T1WI双侧苍白球可见对称性高信号 T2WI未见明显异常28相应部位的 T2WI高信号 尸体解剖：神经核黄 染慢性胆红素脑病 (核黄疸 )定义病因和发病机制病理生理临床表现并发症实验室检查 诊断和鉴别诊断治疗预防新生儿溶血病产前 诊断 既往所生新生儿有重度黄疸和贫血或有死胎史孕妇及其丈夫均应进行 ABO和 Rh血型检查。Rh血型不合者孕妇在妊娠 16周时应检测血中 Rh血型抗体，以后每 2 4周检测一次，当抗体效价逐渐升高，提示可能发生 Rh溶血病。28周后监测羊水中胆红素浓度，了解是否发病及其程度。B超胎儿水肿新生儿溶血病生后诊断新生儿早期出现黄疸母子血型不合血清特异性免疫抗体的检查是生后诊断的主要依据新生儿溶血病鉴别诊断 先天性肾病有全身水肿、低蛋白血症和蛋白尿。无病理性黄疸和肝脾大。新生儿贫血双胞胎的胎 -胎间输血，或胎 -母间输血可引起。无重度黄疸、血型不合及溶血三项试验阳性。生理性黄疸ABO溶血病可仅表现为黄疸，易混淆。血型不合及溶血三项试验可鉴别。新生儿溶血病定义病因和发病机制病理生理临床表现并发症实验室检查 诊断和鉴别诊断治疗预防新生儿溶血病治疗产前治疗血浆置换宫内输血酶诱导剂提前分娩新生儿治疗光疗药物治疗换血疗法其他治疗新生儿溶血病新生儿治疗光疗药物治疗换血疗法其他治疗产前治疗 1血浆置换 目的：换出抗体，减少胎儿溶血用于：血 Rh抗体效价明显增高，又不宜提前分娩的孕妇宫内输血直接将与孕妇血清不凝集的浓缩红细胞在 B超下注入脐血管或胎儿腹腔内目的：纠正贫血用于：胎儿水肿或胎儿 Hb 80g/L，肺尚未成熟者新生儿溶血病产前治疗 2酶诱导剂孕妇于预产期前 1 2周口服苯巴比妥目的：诱导胎儿 UDPGT产生增加，减轻新生儿黄疸提前分娩 既往有输血、死胎、流产和分娩史的 Rh阴性孕妇本次妊娠 Rh抗体效价逐渐升至 1:32或 1:64以上用分光光度计测定羊水胆红素增高羊水 L/S 2，提示胎肺已成熟新生儿溶血病光照疗法（光疗）光疗原理：UCB 在光的作用下，转变成水溶性异构体，经胆汁和尿液排出 ;波长 425 475nm的蓝光和波长 510 530nm的绿光效果较好，日光灯或太阳光也有一定疗效 ;光疗主要作用于皮肤浅层组织，皮肤黄疸消退并不表明血清 UCB 正常光疗是降低血清未结合胆红素简单而有效的方法。新生儿黄疸治疗 光疗 设备和方法 主要有光疗箱、光疗灯和光疗毯等 ; 光疗箱以单面光 160W、双面光 320W为宜，双面光优于单面光；上、下灯管距床面距离分别为 40cm和 20cm; 光照时，婴儿 双眼用黑色眼罩保护 ，以免损伤视网膜，除会阴、肛门部用尿布遮盖外，其余均裸露 ; 连续光照时间不宜超过 34天。新生儿黄疸治疗 光疗指征 各种原因所致血清未结合胆红素升高 应根据不同胎龄、出生体重、日龄的胆红素值而定 也有学者主张对 ELBW生后即进行预防性光疗新生儿黄疸治疗 光疗 副作用 可出现发热、腹泻和皮疹，多不严重，可继续光疗 蓝光可分解体内 核黄素 ，光疗超过 24小时可引起核黄素 红细胞谷胱苷肽还原酶活性 加重溶血，光疗时补充核黄素每日 3次， 5 mg/次。 血清结合胆红素 68mol/L(4 mg/dl)，血清谷丙转氨酶和碱性磷酸酶增高时，光疗使皮肤呈青铜色即 青铜症 ，停止光疗，青铜症可自行消退 ; 光疗时应适当补充水分及钙剂 。新生儿黄疸治疗 药物治疗 1 白蛋白增加其与未结合胆红素的联结，减少胆红素脑病的发生 ;白蛋白 1g/kg或血浆每次 10 20ml/kg。纠正酸中毒利于未结合胆红素与白蛋白联结 ;5%碳酸氢钠提高血 pH值。新生儿黄疸治疗肝酶诱导剂增加 UDPGT的生成和肝脏摄取 UCB能力 ;苯巴比妥每日 5mg/kg，分 2 3次口服，共 4 5日或尼可刹米每日 100mg/kg，分 2 3次口服，共 4 5日。静脉用免疫球蛋白阻断单核吞噬细胞 Fc受体，抑制吞噬细胞破坏致敏红细胞 ;早期应用临床效果较好 ;用法为 051g/kg， 6 8小时内静脉滴入。药物治疗 2 新生儿黄疸治疗 换血疗法 作用换出部分血中游离抗体和致敏红细胞，减轻溶血。换出血中大量胆红素，防止发生胆红素脑病。纠正贫血，改善携氧，防止心力衰竭。 新生儿黄疸治疗 换血疗法 指征 产前已明确诊断，出生时脐血总胆红素 68mol/L (4mg/dl)，血红蛋白低于 120g/L，伴水肿、肝脾大和心力衰竭者。 生后 12小时内胆红素每小时上升 12mol/L（ 0.7mg/dl）者。 光疗失败，总胆红素已达到 342mol/L（ 20mg/dl）者。 不论血清胆红素水平高低，已有胆红素脑病早期表现者。 大部分 Rh溶血病和个别严重 ABO溶血病有任一指征者即应换血。小早产儿、合并缺氧和酸中毒者或上一胎溶血严重者，应适当放宽指征。新生儿黄疸治疗换血疗法 血源 的选择新生儿 换血血液的选择Rh溶血病 1.Rh系统与母亲同型、 ABO系统与患儿同型2.紧急时可选用 Rh阳性或 O型血 ABO溶血病 母O型、子 A或 B型1.AB型血浆和 O型红细胞的混合血 2.抗 A或抗 B效价不高的 O型血3.患儿同型血 有明显贫血和心力衰竭者，可用血浆减半的浓缩血 新生儿黄疸治疗换血量一般为患儿血量的 2倍（约 150 180ml/kg）。换出 85%的致敏