芦氟沙星

1,第六章（教材第十章）芦氟沙星的生产工艺原理,化学制药工艺学,2,第六章 芦氟沙星的生产工艺原理,第一节 概 述第二节 合成路线及其选择第三节 主要原辅材料的生产工艺原理及其过程第四节 芦氟沙星的生产工艺原理及其过程第五节 进一步提高芦氟沙星的产品质量,化学制药工艺学,3,第一节 概 述,芦氟沙星(Rufloxacin)化学名：9-氟-2,3-二氢-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3-de-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸,化学制药工艺学,4,物性：类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味微苦；熔点为300301；在氢氧化钠溶液中易溶，在水或乙醇中微溶。芦氟沙星的抗菌作用机制：与其它氟喹诺酮类抗菌药一样，通过抑制细菌的DNA螺旋酶，使细菌的DNA合成受阻而起杀菌作用。 芦氟沙星适用症：肺炎、急慢性支气管炎、急性扁桃体炎、急性咽喉炎、急性膀胱炎、急慢性肾盂肾炎、前列腺炎、急性菌痢、感染性腹泻等。 常见的不良反应：有胃肠道反应，如消化不良、恶心等；神经系统反应，包括神经过敏、头痛、头晕、失眠、震颤及疲劳，可引起过敏反应，影响机体的反应机敏性。,化学制药工艺学,5,喹诺酮类药物的发展：,第一代喹诺酮类药物主要为萘啶酸(10-3)和吡咯米酸(10-4)，它们仅对大多数革兰氏阴性菌有抗菌作用，而对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌几乎无活性。此类药物的特点为与其它抗生素之间无交叉耐药作用。,萘啶酸,吡咯米酸,化学制药工艺学,6,第二代喹诺酮类药物的代表药物为西诺沙星和吡哌酸，此类药物只对革兰氏阳性菌有作用,西诺沙星,吡哌酸,化学制药工艺学,7,第三代喹诺酮类抗菌药物的抗菌谱更广，不仅对革兰氏阴性菌有较强的抑制作用，而且对革兰氏阳性菌也显示出较强的活性。,诺氟沙星,环丙沙星,氟罗沙星,氧氟沙星,化学制药工艺学,8,第二节 合成路线及其选择,剖析芦氟沙星化学结构，喹诺酮酸环10-位上的4-甲基-哌嗪基是C-N键连接，可于成环后引入其合成两个途径:途径之一:先合成苯并噻嗪环，再环合成喹诺酮酸环，再引入哌嗪基; 途径之一:先引入哌嗪基，然后形成喹诺酮酸环和噻嗪环。,C-N键,化学制药工艺学,9,先合成苯并噻嗪环，再环合成喹诺酮酸环 然后引入哌嗪基的合成路线喹诺酮酸的化学结构，用类型反应法合成。10-位的4-甲基-1-哌嗪基，先合成喹诺酮酸环上具有氯原子或氟原子的化合物后，再置换氯原子或氟原子而引入哌嗪环。卤代苯并噻嗪(10-17)或(10-18)以及9-氟-10-卤代-7-氧代2,3-二氢-7H-吡啶并1,2,3-de-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸(10-19)或(10-20)是合成芦氟沙星的关键中间体,卤代苯并噻嗪,化学制药工艺学,10,途径一：先合成苯并噻嗪环，再环合成喹诺酮酸环，然后引入哌嗪基。(一) 卤代苯并噻嗪的合成:,1. 以3-氯-4-氟苯胺为原料,副反应：,化学制药工艺学,11,相比于其他工艺流程，此工艺原料易得，反应条件温和，副产物较少，总收率可达54%以上，适合于工业化生产。,2. 以2,3,4-三氯硝基苯为原料,化学制药工艺学,12,化学制药工艺学,13,3. 以2,3,4-三氟硝基苯为原料,此工艺反应条件温和，收率较高，主要原料2,3,4-三氟硝基苯国内也已大量生产，因此，国内一般采用此法进行生产。,化学制药工艺学,14,(二) 芦氟沙星的合成,化学制药工艺学,15,噻嗪环上S原子的电荷比较丰富使10位碳原子的正电性降低，则取代反应主要发生在9位。在甲哌化前用四醋酸铅将硫原子氧化成亚砜使硫原子上的电荷偏向氧原子，通过共扼效应增加10位碳原子的正电性，因而活化了10位的卤原子，有利于N-甲基哌嗪上氮原子对碳原子的亲核进攻，而抑制了对9位碳原子的亲核进攻。但这样处理的收率不高，而且甲哌化反应后用三氯化磷(PCl3)脱氧不彻底，终产物中约含1%-2%的亚砜物无法除尽，严重降低了产品质量，需反复处理甚至用柱层析才能提纯。此工艺的总收率约21.9%。,化学制药工艺学,16,结合我国的实际情况，以2,3,4-三氟硝基苯为原料的一条简便合成路线:,在甲哌化前，以HBF4作配合剂，与三环酯形成有机配合物，使7位上氧原子的p电子跃迁到硼的空轨道上，然后通过共轭效应，活化了10位上的氟原子。使有利于N-甲基哌嗪上的氮原子对10位碳原子上的亲核进攻，而抑制对9位碳原子上的亲核进攻。,化学制药工艺学,17,机理,化学制药工艺学,18,途径二：先引入哌嗪环，再合成喹诺酮酸环和噻嗪环 的合成路线,化学制药工艺学,19,本过程由于起始原料四氟苯甲酸价格昂贵，反应步骤较长，收率较低，不适合工业化生产。,化学制药工艺学,20,第三节 主要原辅材料的生产工艺原理及其过程,一、2,3,4-三氟硝基苯的制备 以2,6-二氯苯胺为原料，经Schiemann反应制得2,6-二氯氟苯，再经硝化、氟化反应制得2,3,4-三氟硝基苯。,1. 2,6-二氯氟苯的制备,化学制药工艺学,21,反应条件及影响因素,重氮盐不稳定，温度稍高即发生分解，应严格控制重氮化反应温度。一般应控制在-5左右。2,6一二氯苯胺(10-37)与盐酸的投料摩尔比约为1:2.5。芳胺充分溶解后，滴加亚硝酸钠水溶液反应放热，滴加速度不能太快，并要充分搅拌，以免产物受热分解。2,6-二氯苯重氮氟硼酸盐(10-39)的热分解必须在无水条件下进行，否则会分解为酚类(10-40)和树酯状物。,化学制药工艺学,22,2,6-二氯苯重氮氟硼酸盐(10-39)的热分解反应为放热反应初期的加热速度不能太快。当分解反应开始时，应停止加热或减少供热量，使分解反应能够平稳地进行下去。若反应过于剧烈，可用低温导热油冷却。反应后期可逐渐加大供热量，直至不再有氟化硼的烟雾释出为止。生成的氟化硼烟雾必须用碱液吸收，以免造成环境污染。,化学制药工艺学,23,工艺流程,2,6-二氯氟苯(10-38)的生产工艺流程如图10-1所示。将2，6-二氯苯胺(10-37 )和盐酸加入反应釜，启动搅拌器，在冰盐水冷却下滴加亚硝酸钠水溶液，控制反应温度不超过-5。滴加完毕，维持-5以下继续反应1h;加入40%的氟硼酸，搅拌反应1h后至反应终点。 过滤得白色粉状固体，依次用冷水、乙醇洗涤，抽干后得2,6-二氯苯重氮氟硼酸盐(10-39),熔点为235。将2,6-二氯苯重氮氟硼酸盐(7-39)加入热解釜，缓缓加热进行热分解，热分解产物经冷凝器冷凝得2,6一二氯氟苯(10-38)粗品。将所得粗品常压蒸馏，收集167-I69的馏分得无色透明液体，即2，6一二氯氟苯(10-38)，收率约83.5% 。,化学制药工艺学,24,反应釜,真空过滤器,-5,热解釜,(7-38),冷凝器,冷凝器,蒸馏釜,接收器,接收器,2，6-二氯苯胺,水溶液,滴加速度不能太快,放热反应,2,6-二氯苯重氮氟硼酸盐,无水,Tf235,放热反应先慢加热后冷却最后加热,氟化硼烟雾,167-169馏分,化学制药工艺学,25,2. 2,3,4-三氟硝基苯的制备,2,6-二氯氟苯经混酸硝化制得2,4-二氯-3-氟硝基苯，再经氟化制得2,3,4-三氟硝基苯。,化学制药工艺学,26,反应条件及影响因素硝化反应:苯环上亲电取代苯环存在F,Cl等强吸电子基团，苯环上电子密度下降，增加硝化反应难度反应温度较高。一般硝化T反控制在90左右，T反太高导致二硝化物增加。此外，反应时间也不宜过长，否则也会使副产物增加,化学制药工艺学,27,氟化反应:苯环上亲核取代反应，生产常用非极性DMSO或环丁矾作溶剂，T180高温反应。若用低沸点DMF则收率明显下降。反应时间以1h-2h为宜，时间太长会使副产物增加。生产中采用活性氟化钾可显著降低氟化钾的使用量，缩短氟化反应所需时间，并提高氟化反应的收率。,氟化反应需要在无水条件下进行。在水和高温条件下2,4-二氯-3-氟硝基苯(7-41)可能水解，并形成二苯醚衍生物(7-42)等副产物。,二苯醚衍生物,化学制药工艺学,28,2,3,4-三氟硝基苯(10-29)的质量对盐酸芦氟沙星 的质量影响很大，其中可能含有的2,4-二氯-3-氟硝基苯(10-41)或2,3-二氟-4-氯硝基苯(7-43)是产品中的主要杂质-盐酸氯芦沙星(10-44)的源头物在精馏过程中，2, 3, 4-三氟硝基苯(10-29)的纯度必须控制在99%以上。,盐酸氯芦沙星,2,3-二氟-4-氯硝基苯,化学制药工艺学,29,工艺流程2,3,4-三氟硝基苯(7-29)的生产工艺流程如图7-2所示将2,6-二氯氟苯(7-38)和浓硫酸加入硝化釜,搅拌,滴加混酸，控制硝化T反=90土2，搅拌反应2h后至反应终点。先在油水分离器中加适量碎冰，搅拌下将反应物放入油水分离器静置分层。分出油层，酸水层用氯仿提取三次，合并油层和提取液，用水洗2次，加适量无水氯化钙干燥12h。过滤除去干燥剂，滤液加入蒸馏釜，先常压蒸馏回收氯仿，再减压蒸馏得淡黄色油状液体，即得2,4一二氯一3一氟硝基苯(7-41)，收率约85%,化学制药工艺学,30,向氟化釜中加适量二甲基亚砜(DMSO)，搅拌，依次加2,4-二氯-3-氟硝基苯(10-41)和无水氟化钾，升温，回流2h至反应终点。趁热过滤，滤渣用适量DMSO洗涤。滤液和洗液合并加蒸馏釜，减压精馏，收集91-93/2.67kPa馏分，得淡黄色油状液体即2,3,4,-三氟硝基苯(10-29)含量99%,收率约60%,回收DMSO(Tb=189)可循环套用。,化学制药工艺学,31,90土2,2h终点,油层,氯仿提取三次酸水层,水洗2次,无水氯化钙干燥12h,常压氯仿,减压蒸馏,7-41,收率约85%,2h终点,无水活性氟化钾,T180,化学制药工艺学,32,二、原甲酸三乙酯的制备：,1. 工艺原理 乙醇钠和氯仿加热，生成原甲酸三乙酯。,化学制药工艺学,33,反应机理：,化学制药工艺学,34,反应条件及影响因素由化学反应方程式，氯仿与乙醇钠的理论投料摩尔比应为1:3实际生产中，氯仿可稍多一点，使乙醇钠全部耗去。生产上按1:3的摩尔比投料;控制反应液的pH值。若反应液的pH9，说明氯仿用量不足，应补加氯仿继续反应。,化学制药工艺学,35,当pH=7.58.0时，反应即告完成。若反应液的pH值为56，说明产物发生水解，有甲酸及甲酸钠生成，使收率降低。此时可适当补加乙醇钠，调整反应液的pH值7.5-8.0。否则，蒸出产物后的残留物呈浓稠状，后处理困难。如控制正常pH值，残留物为固体，易于取出。,化学制药工艺学,36,二氯卡宾遇水易分解成一氧化碳或甲酸，并逸出氯化氢。有碱时，更易分解。应严格控制氯仿中含水量以及乙醇钠中游离碱含量。,化学制药工艺学,37,卡宾反应放热。若反应温度控制不当有溢料危险。反应温度过低，则反应速度太慢。生产中以控制在56左右为宜，反应后期可升温至70，使反应完全。,化学制药工艺学,38,加料方式与收率关系密切。若将氯仿加入乙醇钠中，并套用初馏分，收率仅为46.6%。若将乙醇钠加入氯仿中，收率可提高10%，达到56.6%;同时再注意加料速度收率可达68%70%。原因:氯仿滴入乙醇钠溶液中时，反应在强碱性条件下进行，生成的二氯卡宾再与乙醇钠及水作用，易生成甲酸乙酯，使收率下降。,化学制药工艺学,39,若逐渐加入乙醇钠溶液，使反应液中碱强度得到控制副产物也就减少。同时，反应液中存在高浓度氯仿，反应速度较快。 此外，反应时如搅拌良好，可避免局部反应不均、发生分解等副反应。,化学制药工艺学,40,工艺过程,将氯仿和母液(原甲酸三乙酯浓缩和精馏时的低沸物氯仿和乙醇,抽入高位槽备用)加入反应釜，启动搅拌器，加热升温至55,滴加16%18%乙醇钠溶液，T反= 5560。滴加完毕，反应液pH=910。若pH10，可补加氯仿，维持5560继续反应0.5h。逐渐升温至70,保温1h。反应完毕，冷却至35以下，pH值应在6.57.5之间，即达到反应终点。,化学制药工艺学,41,滤去氯化钠，并用精馏时低沸馏分洗涤滤出氯化钠。将滤液及洗液一并抽入浓缩釜，加热浓缩，收集馏出物。当浓缩釜内料液的温度达到7880时，停止浓缩。浓缩时蒸出的低沸馏分中含有氯仿和少量原甲酸三乙酯,可折算成相应的反应原料在下批投料时套用。将浓缩液冷却至40以下，滤去氯化钠固体，滤液吸入蒸馏塔的塔釜，常压精馏,精馏收集原甲酸三乙酯(Tb=143147)。精馏时低沸馏分(沸程为80100)主要为氯仿及乙醇。可折算成相应的反应原料在下批投料时套用;中沸馏分(沸程为100143)主要为乙醇和原甲酸三乙酯，可在下批精馏时循环套用。,化学制药工艺学,42,原甲酸三乙酯的简易工艺流程图,1-反应釜；2-冷凝器；3-过滤器；4-浓缩釜；5-接收罐；6-精馏塔；7-馏分收集器,化学制药工艺学,43,三、丙二酸二乙酯的制备,1. 工艺原理 以氯乙酸为原料制备氯乙酸钠，再经氰化得氰基乙酸钠，后者碱性水解得丙二酸钠，再经乙醇酯化即得丙二酸二乙酯。,化学制药工艺学,44, 工艺流程,丙二酸二乙酯的生产工艺流程如图7-3所示。将一定量氯乙酸加搪瓷釜，搅拌，加适量水使氯乙酸溶解。控制釜内料液T=5560，缓缓加入碳酸钠饱和溶液，当溶液pH=7.27.5时，升温至70 保温，反应0.5h，得氯乙酸钠溶液。向釜内加30%氰化钠溶液，加热升温，T釜=9295,回流2h后，每隔10min测一次氰根浓度，当料液中氰根含量0.4%时得氰乙酸钠溶液。向釜内加NaOH饱和溶液，控制T=105，水解34h后，测料液PH值，当pH=13时，水解结束。加热干燥后成为固体，最后与乙醇在7072、硫酸存在下进行酯化而得。,化学制药工艺学,45,丙二酸二乙酯的简易工艺流程图,严格控制碳酸钠饱和溶液的加入速度，并充分搅拌，否则会造成“冲料”,控制浓硫酸的滴加速度，以免温度过高使产物分解，导致收率下降,化学制药工艺学,46,四、乙氧亚甲基丙二酸二乙酯的制备,1. 工艺原理 乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)是由原甲酸三乙酯、丙二酸二乙酯和乙酸酐在无水氯化锌催化下反应而得。,化学制药工艺学,47,在无水氯化锌催化下原甲酸三乙酯与乙酸酐作用形成碳正离子;丙二酸二乙酯上的亚甲基的氢受到两个相邻的酯基吸电子影响，可解离成碳负离子。与形成的碳正离子结合生成碳一碳键;再消除一分子乙醇得EMME(10-21),化学制药工艺学,48,反应条件及影响因素,原甲酸三乙酯、丙二酸二乙酯、乙酸酐和EMME(7-21)等原料和产物均易水解，必须严格控制水分，所用设备必须干燥。为保证反应完全，必须严格控制乙酸酐的滴加速度和用量。这些工艺条件对收率均有较大的影响。,化学制药工艺学,49,工艺过程及流程在干燥反应罐中加入原甲酸三乙酯，升温蒸去低沸物，在罐内T130时，加入丙二酸二乙酯和无水氯化锌。在搅拌下滴加乙酸酐，回流，逐渐蒸出乙醇。当料液T=156保持此温度继续反应3h。将料液冷却至100，减压蒸出原甲酸三乙酯，剩余料液抽入精馏釜，进行减压精馏，收集140160/ 1.33103Pa的馏分，得EMME(7-21)，含量98%， 收率为50%65%。,化学制药工艺学,50,加入原甲酸三乙酯，升温蒸去低沸物，在T130时，加入丙二酸二乙酯和无水氯化锌。搅拌滴加乙酸酐，回流，蒸出乙醇。T=156继续反应3h。,料液冷却至100,乙醇,减压蒸出原甲酸三乙酯,剩余料液抽入精馏釜,减压精馏,140160/ 1.33103Pa的馏分,含量98%，收率为50%65%,化学制药工艺学,51,第四节 芦氟沙星的生产工艺原理及其过程,一、3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基硝基苯的制备 1. 工艺原理 2,3,4-三氟硝基苯(10-29)与2-巯基乙醇缩合即得3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基硝基苯(10-30)。,化学制药工艺学,52,1-反应釜；2-蒸馏釜；3-冷凝器；4-油水分离器；5-蒸馏釜,为了获得邻位取代产物，反应需在低温下进行，此外，反应时间也要适中，以减少副产物的生成,化学制药工艺学,53,展开前,展开后,化学制药工艺学,54,二、3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基苯胺的制备,1. 工艺原理 将硝基还原成氨基，主要采用铁粉还原法,化学制药工艺学,55,1-反应釜；2-过滤器；3-蒸馏釜；4-冷凝器；4-油水分离器；6-蒸馏釜,简易工艺流程图,订正：氯化铵,化学制药工艺学,56,水、乙醇氯化铵铁粉少量稀盐酸,搅拌、升温至40,分批加入巯基硝基苯粗品,还原反应40 45，2 h,乙醇,过滤,滤液洗液,废渣,减压蒸馏,乙醇,氯仿,萃取三次,萃取液,无水硫酸钠,干燥,蒸馏,溶剂,3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基苯胺,废水,工艺流程框图,订正：桨式搅拌器,化学制药工艺学,57,三、7,8-二氟-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪的制备,1. 工艺原理 3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基苯胺(10-45)经溴化、环合制得7,8-二氟-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪,化学制药工艺学,58,反应条件,环合反应是分子内亲核取代反应，氨基取代溴原子而成六元环，若体系呈酸性，则氨基会被质子化，不利于氨基的亲核进攻。溴化反应结束后应尽量将过量的HBr蒸出，并用氢氧化钠溶液调节体系的pH值呈碱性，这样有利于氨基的亲核进攻。,化学制药工艺学,59, 工艺过程及流程,溴化:向反应釜中加入40%氢溴酸，启动搅拌器，加入3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基苯胺(7-45)，升温至120，反应5h，用TLC(薄层色谱法 )检查至反应完全(展开剂C6H6:EtOAC=2:1)。反应后，减压蒸出氢溴酸，得3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基苯胺氢溴酸盐。环合:加入乙醇，升温至50-60，使3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基苯胺氢溴酸盐完全溶解。用浓氢氧化钠溶液将溶液的PH=9，升温至7075，反应2h。精制:减压蒸乙醇，用氯仿提取三次，提取液经无水硫酸钠干燥后，蒸溶剂得棕黄色油状物，即7,8-二氟-2,3-二氢-1,4一苯并噻嗪(7-17)粗品，可直接用于下步反应。,化学制药工艺学,60,(7-17),图7-5,加入乙醇，升温至50-60，使3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基苯胺氢溴酸盐完全溶解,HBr乙醇,溶剂,棕黄色油状物,(7-17),氯仿,溴化:1205h,减压蒸出氢溴酸,环合:加乙醇溶解浓NaOHPH=970752h,精制:氯仿提取三次无水硫酸钠干燥蒸溶剂,苯并噻嗪,3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基苯胺,化学制药工艺学,61,四、9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并1,2,3-de -1,4-苯并噻嗪-6-羧酸乙酯的制备,环合,化学制药工艺学,62,反应条件,1)乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME,7-21)遇水易分解， 因此，反应必须在无水条件下进行。2)化合物(7-46)的脱醇环合机理是苯环上的亲电取代反应，该反应的难易程度与芳环上的电子密度有关。 苯环上的两个氟原子是强吸电子基，降低了苯环上的电子云密度，使反应较难发生。因此，环合反应必须在较高温度下进行。,化学制药工艺学,63,亲核加成:将7,8-二氟- 2,3-二氢-1,4一苯并噻嗪 (7-17)和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME,7-21)加入反应釜，启动搅拌器，升温至140，反应2.5h后，环合:加入环合剂多聚磷酸(PPA) ,温度升至160，继续反应1.5h后降温至120。加入适量水，保持100继续反应1.5h后降温至40以下。精制:过滤，用适量水洗涤固体，所得固体用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)重结晶，得白色针状晶体，即为9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并(1,2,3-de)-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸乙酯(7-31),熔点为248250。,化学制药工艺学,64,(7-31),图7-6,亲核加成:无水1402.5 h,环合:PPA1601.5h加水,120反应1.5 h,精制:水洗DMF重结晶,6-羧酸乙酯,DMF,亲电取代,化学制药工艺学,65,五、9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并1,2,3-de -1,4-苯并噻嗪-6-羧酸氟硼酸酯的制备,1. 工艺原理 前一步的产物(10-31)用HBF4作配合剂即可制得,化学制药工艺学,66,反应条件,HBF4中的硼原子有空轨道，能与富电子原子形成电荷转移络合物。除化合物(7-31)的酯基外，其羰基亦有可能与硼原子络合。因此，为保证反应顺利进行，反应釜中的HBF4应过量。此外，产物不稳定，容易分解，故反应的温度不能太高。,化学制药工艺学,67,工艺流程,向反应釜中加入40%的氟硼酸，启动搅拌器，加入9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并(1,2,3-de)-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸乙酯(7-31)，升温至54左右反应2.5h,冷却反应物，并加入适量冰水。过滤，用适量冰水将固体洗至中性，所得固体用DMF和乙醇