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凝血与抗凝血平衡紊乱,西安交通大学医学院病理生理教研室,Coagulation-anticoagulation disturbances,Waterhouse-Friderichsen syndrome,第一节 凝血与抗凝血的平衡,生理性止血 (hemostasis),(一) 概念,出血时间: 正常13 min,*(二) 基本过程,3. 血液凝固形成牢固止血栓,1. 受损血管收缩,2. 血小板止血栓形成,TXA2,血管损伤,内皮下胶原暴露,血管收缩,血小板激活,(粘附、聚集、释放),血小板止血栓,血凝块形成(有效止血),凝血系统激活,纤维蛋白形成,（初步止血）,血液凝固,血液从流动的液体状态转变为不流动的凝胶状态的过程，即血凝。一系列凝血因子相继酶解激活的过程纤维蛋白原转变为纤维蛋白瀑布效应,凝血系统,凝血过程是一系列凝血因子相继酶 解激活的过程，又称凝血瀑布反应。 凝血过程可由两条途径启动： 外源性凝血途径和内源性凝血途径。,凝血因子,二十多种凝血因子(常以F表示)构成，如I（纤维蛋白原，Fbg) 、（凝血酶原） 、 （组织因子，TF） 、 （Ca2+）、 。 除因子外, 都是血浆中的正常成分; 除因子和外,都是血浆中含量很少的球蛋白; 除因子外, 正常情况下都不具有活性; 起酶促作用的F、 ，都是丝氨酸蛋白酶。在维生素参与 下，因子、由肝脏合成，缺乏维生素或肝功能下降时，将出现出血倾向;,凝血因子,F（组织因子，TF）来自组织，血管外层的平滑肌细胞，成纤维细胞、星形细胞可恒定表达，以备止血；与血浆直接接触的细胞不表达。细胞膜上的糖蛋白，胞外 结构域为a/ 受体。,凝血系统的激活,凝血酶原激活物形成阶段 凝血酶形成阶段 纤维蛋白形成阶段,a,a,a-a-Ca2+-PL,a-a-Ca2+-PL （激活物）,凝血酶,凝血酶原,纤维蛋白多聚体,纤维蛋白原,纤维蛋白单体, a,III,外源性凝血通路,TF,VII VIIa,Ca2+,a,a-a-Ca2+-PL,a-a-Ca2+-PL,凝血酶,凝血酶原,纤维蛋白多聚体,纤维蛋白原,纤维蛋白单体, a,a,a,内源性凝血通路,血小板的促凝作用,血小板膜磷脂(PL,PF3)为FX和凝血酶原的活化提供反应场所。释放TXA2、Fbg、ADP、5-羟色胺等血管收缩、激活粒细胞、损伤VEC、血管壁通透性 加速凝血过程。,抗凝机制,细胞抗凝系统单核巨噬细胞肝细胞体液抗凝系统抗凝血酶(AT ) 肝素蛋白C系统（PC）,体液抗凝系统,(1)血浆抗凝物质,组织因子途径抑制物(TFPI),灭活TF-Fa和a,体液抗凝系统,(1)血浆抗凝物质,组织因子途径抑制物(TFPI),灭活TF-Fa和a,抗凝血酶(AT),灭活Fa、a、a、a、a、 a、凝血酶,体液抗凝系统,（2）蛋白C (PC) 系统 肝合成的 蛋白C 和 蛋白 SVEC表达的血栓调节蛋白（TM）血浆中的蛋白C抑制物（PCI）凝血酶生成后对凝血起负反馈调节,PCI,PS,肝素 (Heparin),酸性粘多糖，主要由肥大细胞、嗜碱性粒细胞和血管内皮细胞产生增强抗凝血酶和肝素辅助因子II的抗凝作用促进血管内皮细胞释放凝血抑制物和纤溶酶原激活物抑制血小板发生粘着、聚集和释放反应抑制凝血酶原激活物的形成,抗凝系统：细胞抗凝系统,单核-巨噬细胞系统,肝细胞,清除促凝物质、凝血酶（原）、TF,清除活化的凝血因子,合成PC、AT-、PLg等抗凝物质,纤溶系统,由纤溶酶原(PLg)、纤溶酶（PLn）、纤溶酶原激活物(PAs)、纤溶酶原激活抑制物(PAIs)和2抗纤溶酶(2PI)等因子构成。,纤溶酶原,纤溶酶,水解纤维蛋白(原) FDP水解Fa 、 a 、 a 、凝血酶等,纤溶系统的激活与抑制,内源性凝血途径凝血酶、a 、a、KK,PAI,2PI,VEC分泌t-PA、肾脏合成的u-PA,纤维蛋白(原) 降解产物： FDP fibrin degradation products,FDP的作用：Y,E片段抑制凝血酶 X,Y 片段与纤维蛋白单体 形成可溶性复合物(3P),抑制血小板聚集,正常纤溶过程的特征,随着凝血过程的激活，纤溶过程相继激活；纤溶酶原激活是纤溶反应的关键环节；纤溶酶水解纤维蛋白多聚体或纤维蛋白原，生成可溶于水的小分子多肽，即纤维蛋白降解产物（FDP）；活性过强时可导致凝血功能障碍，发生出血倾向。,凝血/抗凝功能异常纤维蛋白原的增加与心梗等密切凝血因子增多低/无纤维蛋白原血症、原发性和继发性纤维蛋白溶解血小板减少性紫癜凝血-抗凝失衡DIC,第二节,弥散性血管内凝血 Disseminated intravascular coagulation （DIC）,DIC的概念,是临床常见的病理过程。由于某些致病因子的作用，凝血因子和血小板被激活，大量促凝物质入血，凝血酶增加，进而微循环中形成广泛的微血栓(高凝状态) 。微血栓形成中消耗了大量凝血因子和血小板，继发性纤溶功能增强（低凝状态） ，导致患者出现明显的出血、休克、器官功能障碍和溶血性贫血等临床表现。,DIC的常见病因感染性疾病,最常见的原因细菌感染、败血症病毒性肝炎流行性出血热病理性心肌炎,肿瘤性疾病,消化系统胰腺癌、结肠癌、食管癌、胆囊癌、肝癌、胃癌血液系统白血病泌尿系统前列腺癌、肾癌、膀胱癌女性生殖系统绒毛膜上皮癌、卵巢癌、子宫颈癌、恶性葡萄胎,妇产科疾病,流产妊娠中毒症子痫及先兆子痫胎盘早期剥离羊水栓塞子宫破裂宫内死胎腹腔妊娠剖腹产手术,创伤及手术,严重软组织创伤挤压综合征大面积烧伤前列腺、肝、脑、肺、胰腺等脏器大手术、器官移植术等,诱发因素,单核吞噬细胞功能受损严重肝功能疾病 血液高凝状态微循环障碍机体纤溶系统功能降低,单核吞噬细胞功能受损,清除促凝物质，如内毒素、含TF的细胞碎片、Ag-Ab复合物。吞噬清除活化了的凝血因子、纤维蛋白、纤维蛋白单体、FDP和红、白细胞碎片等。见于长期大量应用糖皮质激素、反复感染或严重肝病,严重肝功能疾病,引起肝病的病因：肝炎病毒、Ag-Ab复合物和某些药物等可引起凝血系统激活。急性肝坏死时可释放大量TF和溶酶体酶（抗）凝血因子很多在肝脏产生和灭活，严重肝病患者，维持机体凝血、抗凝的平衡能力低。肠源性毒物入血乳酸酸中毒,血液高凝状态,在某些生理或病理条件下， 血液中凝血物质和/或抗凝 及纤溶能力，使血液 处于 凝血活性显著增强而容易发 生凝血的状态，如妊娠、酸中毒等 。,血液高凝状态,原发性高凝状态见于遗传性AT、PC缺乏症等；继发性高凝状态见于恶性肿瘤、白血病等。妊娠后期或老年生理性高凝状态。酸中毒可使EC受损，肝素抗凝活性减弱，凝血活性和血小板聚集性增高，是严重缺氧(如循环功能障碍)时引起血液高凝状态的重要原因。,血液高凝状态,妊娠后期生理性高凝状态。 凝血因子、血小板数量逐渐； 抗凝作用和纤溶活性物质含量 ； 胎盘分泌的纤溶酶原激活抑制剂 （PAI）含量。,微循环障碍,休克等原因引起微循环障碍时，微循环内血流缓慢，血液粘度增高，血流淤滞。红细胞聚集，血小板粘附聚集。加之在原始动因(如菌血症与内毒素血症)或严重缺氧、酸中毒和炎症介质作用下使EC受损均有利于DIC的发生。,机体纤溶系统功能降低,高龄吸烟妊娠后期糖尿病患者临床上不恰当地使用纤溶功能抑制药物,发病机制,凝血和抗凝平衡破坏!,组织损伤，激活外源性凝血系统,Tissue Factor, 严重的组织损伤：,外科创伤,恶性肿瘤,产科疾患,组织因子释放,DIC, 胎盘早剥：出血形式,显性出血,混合性出血,隐性出血,内皮细胞损伤,胶原暴露，激活内源性凝血系统；释放组织因子，激活外源性凝血系统；激活血小板损伤的EC抗凝功能障碍,血细胞大量破坏，血小板激活,释放ADP、TXA2等促凝物质形成血小板团块粘附、聚集和释放释放ADP,激活血小板红细胞素有TF样作用诱导表达组织因子释放组织因子样物质入血；释放溶酶体酶，,红细胞,血小板,白细胞,促凝物质进入血液,急性胰腺炎胰蛋白酶水解凝血酶原；释放TF。恶性肿瘤细胞 表达TF，分泌促凝蛋白直接激活F羊水栓塞颗粒物质及纤溶酶原激活物外源性毒素入血：蜂毒和蛇毒 激活F、凝血酶原或纤维蛋白原。 异常颗粒物入血 转移的癌细胞、内毒素、脂肪等。,DIC的发病机制 继发性纤溶激活, 继发性纤溶激活的机制,凝血激活,FXIIa 、FXIa凝血酶、KK,APC促进PA释放,EC分泌t-PA,激活纤溶酶原,DIC的发病机制 继发性纤溶激活, 继发性纤溶激活在DIC中的作用,水解纤维蛋白(原)生成FDP； 水解多种凝血因子； 激活激肽系统、补体系统，使 微循环血管扩张、通透性。,图9-3 DIC的发病机制示意图,临床表现,出血器官功能障碍休克贫血,出血,广泛、多个部位出血，不能用原发疾病解释；程度不同；常伴有DIC的其它临床表现，如休克等；常规的止血药无效。, 出血,机制： 1. 广泛微血栓形成使凝血物质大量消耗。2. 继发性纤溶激活，溶解微血栓使血管受损部位再次出血，水解凝血因子使其含量进一步。3. 纤溶产物FDP有强抗凝作用（抑制凝血酶活性，抑制稳定的纤维蛋白多聚体的形成，抑制血小板粘聚）。, 出血,4.微血管损伤，通透性 （1）微血栓使微血管缺血缺氧、pH，细胞因子、氧自由基等损伤性因素局部堆积 VEC受损； （2）随着凝血而相继激活的激肽、补体系统，使VEC收缩，通透性； （3）FDP中的一些片段可提高激肽和组胺等扩血管效应。,DIC的主要临床表现, 休克概念： 机体在各种强烈致病因子作用下，有效循环血量急剧减少、组织血液灌流严重不足，导致各重要生命器官和细胞代谢障碍及结构损害的急性全身性病理过程。,DIC的主要临床表现, 休克特点：突然发生，不能用原发病解释； 休克的程度与出血的程度不相称； 早期出现器官功能障碍； 常规抗休克治疗效果差。,DIC的主要临床表现, 休克 机制 广泛微血栓形成： 组织血流灌注障碍及回心血量 ； 血管床容积： 激肽、补体系统激活 ；缺氧、酸中毒使微循 环淤血；FDP使血管扩张，通透性 ；,DIC的主要临床表现, 休克机制 血容量减少 出血 、微血管通透性 ； 心功能障碍 冠脉微血栓形成 ；肺内微血栓形成引起肺动 脉高压 ；缺氧、酸中毒使心肌收缩功能。,微循环灌流急剧，发生休克。,器官功能障碍,DIC时，器官功能障碍主要由于微血栓形成！累及脏器不同，可有不同的临床表现,DIC的主要临床表现, 脏器功能障碍 肺: 肺出血 肾: 肾皮质坏死，急性肾功衰； 脑: 多发性小灶性坏死； 心: 心肌缺血，心肌梗死，心衰； 肾上腺: 肾上腺皮质出血性坏死； 垂体: 垂体坏死。,DIC的主要临床表现, 脏器功能障碍机制 原发病引起的病理变化和症状； 器官内广泛微血栓形成及出血； 器官系统间相互影响 。,微血管病性溶血性贫血,microangiopathic hemolytic anemia这种贫血除具备溶血性贫血的一般特征外，外周血涂片中发现有某些形态特殊的变形的红细胞称裂体细胞（schistocyte），其外形呈盔甲形、星形、新月形等，为红细胞碎片。这些碎片脆性高，易发生溶血。由于这种溶血性贫血多发生于微血管内异常变化时，故称为微血管病性溶血性贫血。,发生机制,RBC悬挂在纤维蛋白索上（扫描电镜，左2000，右5200）,机制 缺氧、酸中毒使红细胞变形能力 ； 纤维蛋白丝切割流动的红细胞 ； 红细胞被挤压到VEC裂隙 ； 补体、激肽、内毒素等对红细胞的损 伤作用。,意义,周围血破碎红细胞数大于2对DIC 辅助诊断意义。 ；这种红细胞碎片并非仅见于DIC,还可 见于急性肾衰，恶性高血压，广泛恶性 肿瘤转移和血栓性血小板减少性紫癜。 部分患者可见不到这种裂体细胞，没有查到裂体细胞并不能排除DIC的存在。,分期,高凝期 消耗性低凝期 继发性纤溶期,凝血、纤溶系统,实验室检查,血液凝固性,DIC的诊断原则,1存在引起DIC的原发病； 2存在DIC的特征性临床症状和体征； 3DIC的实验室检查依据：同时存在3项以上指标的 异常。 血小板 血浆Fbg 凝血酶原时间(PT)：给待测血浆中加入外源性组 织因子（兔脑、胎盘渗出液）和钙离子，测定血浆 发生凝固所需的时间，,数量减少（100109/L或进行性下降）；,减少（20mg/L)或D-二聚体(DD)升高； 3P试验：FDP的X片段可与纤维蛋白单体形成复合物可阻止纤维蛋白多聚体形成。而将鱼精蛋白加入患者血浆中它可使X片断与纤维蛋白单体分开纤维蛋白单体可重新发生聚集，导致血液凝集。,DIC患者比对照延长,3P试验： 即血浆鱼精蛋白副凝试验（plasma protamin paracoagulation test）目的：检查X片段的存在原理：鱼精蛋白加入患者血浆后，可与FDP结合， 使血浆中原与FDP X片段结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固。这种不需酶的作用，而形成纤维蛋白的现象称为副凝试验。 意义：DIC患者呈阳性反应。,3P test:,鱼精蛋白,游离单体(FM),Xa,D-二聚体检查: D-二聚体是指FDP中D片段的二聚体，是纤溶酶分解纤维蛋白的产物。原理：一般情况下，纤维蛋白比纤维蛋白原更易被纤溶酶分解。只有当纤维蛋白原首先被凝血酶分解产生纤维蛋白多聚体，然后再被纤溶酶分解时，才能生成D-二聚体。意义： 在原发性纤溶亢进时，血中FDP，但D-二聚体并不增高。如果富含纤溶酶原激活物的器官（子宫、肺、前列腺）受损时，会导致纤溶亢进, 这是由于大量Pln直接使FbgFD