呼吸道感染病毒

呼吸道感染病毒Viruses Associated With Respiratory Infections,讲授 陈利玉,第25章,呼吸道感染病毒:,主要以呼吸道为传播途经，侵犯呼吸道粘膜上皮细胞，引起呼吸道局部感染或呼吸道以外的组织、器官病变的一类病毒。,主要呼吸道病毒及其所致疾病,第1节 流行性感冒病毒Influenza virus,流行性感冒病毒简称流感病毒，是流感的病原体。甲(A): 抗原性易发生变异，可引起世界性大流行；乙(B): 对人类致病性较低，可引起局部小流行；丙(C): 只引起轻微的上呼吸道感染， 很少造成流行。,19181919年 始于美国 死亡约40005000万人（西班牙流感 ） 19571958年 始于贵州 死亡约200万人（亚洲流感 ） 1968 1969年 始于香港 波及155个国家, （香港流感 ） 死亡约100万人 1977年 始于东北 许多国家受影响（俄罗斯流感 ） 20092010年 始于墨西哥 许多国家受影响（H1N1流感） 死亡约2万人,甲型流感病毒引起的流感大流行,1918 “Spanish” flu,1918流感大流行期间，美国西雅图的警察统一佩戴红十字会发放的口罩。,1918流感大流行期间，美国西雅图公交车的售票员不允许没有佩戴口罩的人乘车。,流感大流行期间，美国纽约一名戴着口罩的打字员。,19181919年 始于美国 死亡约40005000万人（西班牙流感 ） 19571958年 始于贵州 死亡约200万人（亚洲流感 ） 1968 1969年 始于香港 波及155个国家, （香港流感 ） 死亡约100万人 1977年 始于东北 许多国家受影响（俄罗斯流感 ） 20092010年 始于墨西哥 许多国家受影响（H1N1流感） 死亡约2万人,甲型流感病毒引起的流感大流行,球形（80120nm） 丝状/杆状 （4000nm）,一、生物学特性,1.大小与形态,核 酸：分节段的 ssRNA 甲、乙型: 8个节段 丙型: 7个节段核蛋白(NP)：Ag性稳定 具型特异性RNA多聚酶：PA、PB1、PB2,核衣壳,核糖核蛋白ribonucleoprotein ( RNP),2. 结构：由核衣壳与包膜组成, 螺旋对称,包膜,外层,内层: M1增强包膜厚度与硬度,易变异分亚型,抗原性稳定具型特异性,刺突,血凝素（hemagglutinin,HA)神经氨酸酶(neuraminidase,NA),脂质双层: M2与病毒脱壳有关，是金刚烷胺和甲基金刚烷胺的靶。仅见于甲型,NA由第6个节段编码，丙型缺第6个节段，故无NA。,matrix protein,Viral envelope,1,2,4,3,5,6,7,8,RNA,NA,HA,RNPi.e. nucleocapsid,NP,segmented ssRNA,Structure of influenza virus,M1,M2,lipid bilayer,PB2,PB1,PA,(negative sense,8 or 7 segments),RNA-dependent RNA polymerase,viral core,Hemagglutinin HA (血凝素),Trimer protein (HA0HA1+HA2) HA1:attachment HA2: fusion Functions Agglutinate erythrocytes (human, chicken, guinea pig) Bind to sialic acid on epithelial cell surface receptors Elicit protective neutralizing Ab,Hemagglutinin Structure,HomotrimericHA0 co/post-translationally cleaved by cellular proteasesHA1 (aa 1328) mediates viral attachment to receptor sialic acid (SA)HA2 (aa 329539) mediates endosomal membrane fusion,HA1,HA2,Host Cell Surface Sialic Acid,Hemagglutinin, HA (血凝素),Trimer protein (HA0HA1+HA2) HA1:attachment HA2: fusion Functions Agglutinate erythrocytes (human, chicken, guinea pig) Bind to sialic acid on epithelial cell surface receptors Elicit protective neutralizing Ab,Neuraminidase, NA (神经氨酸酶）,Tetramer proteina sialidase唾液酸酶: cleaves the sialic acid on glycoprotein, including the cell receptor. Functions:Facilitates release of viral particles from infected cellsPrevent self-aggregation of viruses NA Ab can prevent release of progeny virusDrug target: zanamivir扎那米韦, oseltamivir奥塞米韦（达菲）,DeLano, The PyMOL Molecular Graphics System, 2002.,Colman,1994.,Influenza Neuraminidase Structure,Four active sites per tetramerHeavily glycosylated,Erik De Clercq, 2006 .,Li and Wang, 2006.,Influenza Neuraminidase Function,SA-2,3-Gal,+NAI,Gubareva, 2004.,-NAI,Influenza Neuraminidase Function,Neuraminidase, NA (神经氨酸酶）,Tetramer proteina sialidase唾液酸酶: cleaves the sialic acid on glycoprotein, including the cell receptor. Functions:Facilitates release of viral particles from infected cellsPrevent self-aggregation of viruses NA Ab can prevent release of progeny virusDrug target: zanamivir扎那米韦, oseltamivir奥塞米韦,抗原性易变异分亚型的依据相应Ab影响酶的活性（非中和抗体）,抗原性易变异分亚型的依据相应Ab为中和抗体（又称血凝抑制性Ab),抗原性,水解细胞膜上表面受体的唾液酸，促进病毒释放；裂解细胞和粘液分子中的唾液酸，阻止病毒自凝，使病毒易于扩散。,与多种动物的RBC表面受体结合引起RBC凝集；与宿主细胞表面受体结合，介导病毒的吸附与穿入。,生物学活性,蘑菇状四聚体,柱状三聚体,结构,糖蛋白，占病毒蛋白5%,糖蛋白，占病毒蛋白25%,成分,血凝素（HA） 神经氨酸酶（NA）,甲（A）型： Ag易变异 ， 分亚型 乙（B）型： 可发生Ag变异, 不分亚型丙（C）型 ：可发生Ag变异, 不分亚型,3. 分型、命名与变异：,NPMP,HA 亚型（人类：H1、H2、 H3 禽类：H1H16） NA 亚型（人类：N1、N2 禽类：N1N9）,甲型,高致病性禽流感可感染人如：H5N1, H7N2, H7N7, H9N2H7N9（低致病性禽流感）,H7N9,截至2013年5月20日16时，我国内地共报告130例人感染H7N9禽流感确诊病例，其中死亡36人，康复72人。目前病例处于散发状态，尚未发现人传人的证据。,命名：,1980年WHO公布的命名法: 型别/宿主（人则省）/分离地点/病毒株序 号/分离年代（HA与NA亚型号）,Influenza Nomenclature,抗原变异：,抗原漂移（Antigenic drift） 抗原转变（Antigenic shift）,H3N2,H3N2,ANTIGENIC DRIFT (Due to mutation),HA and NA accumulate mutationimmune response no longer protects fullysporadic outbreaks, limited epidemicsoccurs with influenza A, B and C viruses,virion,coinfection,gene reassortment,humanH3N2,duck H5N1,ANTIGENIC SHIFT (due to reassortment),“new” HA and/or NA proteinspre-existing antibodies do not protectmay get pandemicsoccurs only with the influenza A virus,甲型流感病毒引起的抗原转变,4. 培养特性： 细胞培养: 人羊膜、猴（狗）肾、鸡胚细胞 CPE(-) 鉴定： IFA或HAd 鸡胚培养: 羊膜腔、尿囊腔 鉴定：血凝试验,5. 抵抗力：较弱 不耐热，5630min即可使病毒灭活。病毒对干燥、日光、紫外线以及乙醚、甲醛等化学药物敏感。 在皮肤或物体表面至少可存活3小时。,二、致病性及免疫性,1.传染源： 患者 隐性感染者 被感染的动物,2.传播途径： 呼吸道: 飞沫(气溶胶) 间接接触: 共用毛巾、手帕,Aerosol inoculation of virus,Replication in respiratory tract,Desquamation of mucos-secreting and ciliated cells,Influenza syndrome,Interferon induction,T-cell responses,Antibody,Pneumonia,Secondary bacterial infection,Primary viral pneumonia,CNS, muscle involvement,Future protection,3. 致病过程,NORMAL TRACHEAL MUCOSA,3 DAYS POST-INFECTION,7 DAYS POST-INFECTION,Lycke and Norrby Textbook of Medical Virology 1983,Aerosol inoculation of virus,Replication in respiratory tract,Desquamation of mucos-secreting and ciliated cells,Influenza syndrome,Interferon induction,T-cell responses,Antibody,Pneumonia,Secondary bacterial infection,Primary viral pneumonia,CNS, muscle involvement,Future protection,3. 致病过程,Symptoms,FeverHeadacheMyalgiaCoughRhinitisOcular symptoms,Aerosal inoculation of virus,Replication in respirotory tract,Desquomation of mucos-secreting and ciliated cells,Influenza syndrome,Interferon induction,T-cell responses,Antibody,Pneumonia,Secondary bacterial infection,Primary viral pneumonia,CNS, muscle involvement,Future protection,3. 致病过程,Pulmonary complications,Primary influenza virus pneumoniaSecondary bacterial infectionStreptococcus pneumoniaeStaphlyococcus aureusHemophilus influenzae,Non-pulmonary complications,myositis （肌炎）cardiac complicationsEncephalopathy（脑病）liver and CNSReyes syndromeperipheral nervous systemGuillian-Barr syndrome,Recovery,Interferon: side effects include fever, myalgia, fatigue, malaiseCell-mediated immune responseTissue repair,Protection against re-infection,IgG and SIgAIgG less efficient but lasts longerAntibodies to both HA and NA importantantibody to HA more important (can neutralize),1. 病毒分离与鉴定：细胞培养，鸡胚培养 2. 病毒抗体检测：血凝抑制试验3. 病毒抗原检测：酶免疫或免疫荧光 4. 病毒基因检测：核酸杂交、RT-PCR等,三、微生物学检查,四、防治原则,一般预防: 空气消毒（乳酸、醋薰） 室内通风、勤洗手、戴口罩 减毒活疫苗： 喷雾法 灭活疫苗： 皮下、肌肉注射,疫 苗,预 防,Amantadine金刚烷胺 Rimantadine甲基金刚烷胺 Zanamivir扎那米韦 Oseltamivir奥塞米韦干扰素：广谱抗病毒中草药： 板兰根、大青叶抗生素： 防止并发细菌感染,治疗,severity of illnessanimal reservoirhuman pandemicshuman epidemicsantigenic changessegmented genomesurface glycoproteins amantadine, rimantidinezanamivir,oseltamivir,TYPE A+yesyesyesshift, driftyes(8)HA/NA sensitivesensitive,TYPE B+nonoyesdriftYes(8)HA/NA no effectsensitive,TYPE C+nonono(sporadic)driftyes(7)HA no effectno effect,第2节 副粘病毒Paramyxovirus,麻疹病毒 (Measles virus )：麻疹 腮腺炎病毒 (Mumps virus )：腮腺炎 呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytial virus, RSV)： 儿童支气管炎，成人普通感冒 副流感病毒(Parainfluenza virus )： 急性呼吸道感染，普通感冒人偏肺病毒(Human metapneumovirus, HMPV)： 毛细支气管炎、肺炎、上呼吸道感染尼派病毒(Nipah virus)：脑炎,副粘病毒科（Paramyxoviridae),正粘病毒与副粘病毒比较,特征 正粘病毒 副粘病毒大小 80-120nm 150-300nm基因组 -ssRNA -ssRNA 分节段 不分节段变异 高 低 表面蛋白 HA +NA HN (副流感病毒，腮腺炎病毒) HA（麻疹病毒） G（ RSV） F（共有，融合和溶血活性）,麻疹病毒(measles virus),麻疹病毒是麻疹的病原体。麻疹是儿童常见的一种急性传染病，传染性很强，以皮丘疹，发热及呼吸道症状为特征。,(haemolysin) 溶血和融合,一、生物学特性,1. 结构：,2.培养： 多种原代或传代细胞中增殖CPE （多核巨细胞和核内/浆内嗜酸性包涵体）3.Ag性: 比较稳定，只有一个血清型 （但存在小幅变异，可分为: AH 8个 genetic group, 23 genotype）,2.传播途径：,1.传染源：急性期患者， 传染性强(出疹前6d出疹后3d),二、致病性,呼吸道为主眼结膜接触: 玩具、餐具等,呼吸道,第一次病毒血症,全身淋巴组织增殖,血流,皮肤、呼吸道粘膜、眼结膜、口腔、CNS,3.致病过程：,血流,局部淋巴组织增殖,上皮细胞增殖（CD46受体）,病毒,第二次病毒血症,潜伏期：约912天前驱期：体温略高、咳嗽、流涕、打喷嚏及泪眼，症状持续35天出疹期：体温突然升高（达到4040.5）, 口颊粘膜出现灰白色斑（ koplik斑柯氏斑），随后出现皮肤红色班丘疹，从耳部开始，23天后遍及全身恢复期：4天后皮疹消退,4.临床表现：,KoplikS spots-their appearance in the mouth establishes with certainty the diagnosis of measles.,肺炎、中耳炎、脑炎 亚急性硬化性全脑炎（1/100万）,并发症,（subacute sclerosing panencephalitis，SSPE）,是一种进行性中枢神经系统炎症性疾病，属于麻疹病毒急性感染后的迟发并发症。儿童患麻疹后，在极少数病例中，由于缺陷性麻疹病毒潜伏于脑组织中，经过数年（平均7年）后，患者大脑功能发生渐进性衰退，最后昏迷死亡。,病后可产生持久性免疫力（终生免疫） 抗HA、抗HL：预防再感染 CTL、NK： 疾病恢复,三、免疫性,人工自动免疫： 麻疹减毒活疫苗(atteuated live measles vaccine ) measles-mumps-rubella vaccine(MMR) 人工被动免疫： 血清丙种球蛋白(serum gammaglobulin ) 胎盘丙种球蛋白(placental gammaglobulin),四、防治原则,第3节 冠状病毒,Coronavirus,Coronavirus,冠状病毒科（Coronaviridae）,冠状病毒属（Coronavirus）Be named for the solar corona-like appearance of their virions when viewed with an electron microscope.,包膜表面突起形如花冠,特点：,病毒呈多形性，+ssRNA，不分节段 有包膜，其表面有突起，电镜下形如冠状,包膜糖蛋白,特点：,可引起普通感冒和咽喉炎，多为自限性疾病 但SARS-CoV 可致严重急性呼吸道综合征 主要经飞沫传播，流行期为冬春两季 病后免疫力不强 目前无疫苗，无特效药物治疗,SARS-CoV是冠状病毒科的一种新型病毒, 是严重急性呼吸道综合征 ( severe acute respiratory sydrome, SARS，我国称为传染性非典型肺炎infectious atypical pneumonia) 的病原体。,SARS冠状病毒（SARS coronavirus, SARS-CoV）,SARS 发病概况,第一次流行： 2002年11月首发于中国广东省; 翌年2月以香港一家酒店发生集体感染为契机瞬间传播蔓延至世界各地; 同年7月WHO宣布流行终止。,据WHO统计，从2002年11月16日至2003年8月7日，SARS病例8465人，死亡919人，死亡率为11%，SARS 病例分布在32个国家和地区。,SARS 发病概况,我国SARS发病概况,第二次流行：2003年12月2004年2月，广东省出现了局部小流行，有4例确诊患者。第三次流行：2004年3月2004年4月，中国大陆实验室感染造成的小流行，有9例确诊患者，其中1人死亡。新加坡和台湾各出现1例实验室感染，但未造成流行。,1. 形态: 不规则形, 60220nm,一、生物学性状,2. 结构,核心：+ssRNA, 不分节段衣壳: N(nucleocapsid) protein helical symmetry 包膜: E (envelope) protein:与病毒组装有关S (spike) protein: 介导病毒吸附和膜融合M (membrane) protein: 与病毒出芽有关,传播途径: 多途径 呼吸道: 以近距离飞沫传播为主 密切接触: 分泌物 粪-口等其他途径,1.流行病学特点,二、致病性与免疫性,传染源：主要是SARS患者,流行特征: 传染性强, 传播快，密闭环境中容易传播, 在医院和家庭出现爆发, 在公共场所爆发少见。,2. 临床表现,起病急，以发热为首发症状，T38，偶有畏寒；可伴有头痛、关节酸痛、肌肉酸痛、乏力、腹泻。 发热及相关症状常无上呼吸道卡他症状， 可有咳嗽，多为干咳、少痰，偶有血丝痰；可有胸闷，严重者出现呼吸困难、呼吸窘迫、呼吸衰竭。 呼吸系统症状,胸片：肺部有不同程度的片状、斑片状浸润阴影或呈网状改变，有时进展迅速，呈大片状阴影；阴影常为双侧改变，消散吸收较慢。,2. 临床表现,(day 5 after onset of symptoms)Multi-focal confluent areas of air-space opacities in both lungs,(day 6 after onset of symptoms)Diffuse and widespread consolidative changes in both lungs (patient is intubated),病毒对肺组织的直接损伤作用免疫病理损伤（主要）CD4+和CD8+T细胞均明显下降细胞因子（TNF，IL-6、8、16）水平明显升高皮质类固醇可改善肺部炎症,3.致病机制: 不完全清楚,4.免疫性,可产生特异性抗体：一般感染10天后出现IgM, 12天后出现IgG。 也可产生细胞免疫。,三、微生物学检查,病毒分离鉴定：BSL-3实验室核酸检测：RT-PCR （快速诊断最好的方法)血清学检查：ELISA （用于早期诊断有困难）,针对传染源：隔离治疗病人 针对传播途径：通风、消毒、个人防护 针对易感人群：健康教育 疫苗正在研究中,四、防治原则,预防：,治疗：,对症支持治疗预防和治疗继发细菌感染试用抗病毒药物：利巴韦林等中医中药动态监测病情变化 发病2周内均可能进展,新型冠状病毒,中东呼吸综合征冠状病毒Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV)疾病名称为“中东呼吸综合征”,英文简称为“MERS”,该病毒首现于沙特，继而在中东其他国家及欧洲蔓延,第4节 风疹病毒,Rubella virus, RV,+ssRNA，衣壳呈二十面体立体对称，有包膜，包膜刺突有血凝性只有一个血清型,生物学性状,致病性,RV存在于病人的鼻咽部，极易通过呼吸道分泌物传播。人是RV的唯一宿主，儿童和妊娠期妇女是风疹的易感人群。孕妇感染会经胎盘、产道等引起胎儿的垂直感染。 1964年，美国发生的风疹大流行导致3万多名孕妇生下了各种畸形儿2万多名。,母亲早孕期感染RV后, 不论发生显性或不显性感染，均可能引起胎儿先天畸形（先天性风