肿瘤治疗的新进展

1,肿瘤治疗的新进展,山西省肿瘤医院 王鹤皋,2,肿 瘤,2003年WTO报告：全世界肿瘤发病率约有1000万/年，死亡620万。每年以3%的速度递增。预计到2020年:,3,4,终 细 胞,G0,死亡,G2,S,G1,M,增 殖,非 增 殖,细胞周期,5,肿瘤病因学 内因：C N S、内分泌、免功、微量元素、 遗传。 外因: 物理：射线、阳光、石棉。 化学：工业污染、亚硝胺、苯胺、 含氮化合物: 铬、镍、砷 煤焦油和吸烟（3、4苯骈芘） 生物：病毒、黄曲霉素。,6,细胞癌变：遗传密码紊乱端粒酶 催化端粒缩短 癌细胞无限增殖转移、种植、复发 恶液质 死亡 RT（电离） C/T（细胞毒）,癌细胞死亡,7,肿瘤的命名和分类：,良性肿瘤 癌(上皮组织) 肉瘤(非造血系统间叶组织) 恶性 T/B细胞性淋巴瘤(淋巴组织) 极性胶质细胞瘤(胶质细胞) 肾母细胞瘤(各种“母细胞”) 其他 恶性胸腺瘤(胸腺组织) 白血病（造血细胞） 黑素瘤（黑素细胞） 精原细胞瘤（性腺组织）,8,肿瘤治疗的三大手段：,手术治疗放射治疗（简称放疗）化学药物治疗（简称化疗）,9,手术治疗：,最古老的方法之一约60%的肿瘤患者以手术为主要治疗手段手术是肿瘤诊断及分期的重要手段之一对有恶变可能的癌前病变，手术可防止肿瘤的发生,10,缺点:,需同时切除一定的正常组织后遗症功能障碍手术有一定的危险性肿瘤如超越局部及区域淋巴结时，不能以手术治愈,11,肿瘤的外科治疗新观念:,手术作为单一治疗手段的时间已经过去强调综合治疗才能提高疗效术前需了解肿瘤的生物学行为与特征，各肿瘤的可能转移途径不同于一般的病变手术既要防止肿瘤细胞的播散又要防止癌细胞的局部种植,12,手术疗效提高的原因：,当今外科医生的手术技术的提高对不同肿瘤的生物学行为与特征的了解（明确转移途径）手术器械的更新（激光刀、吻合器等）手术的规范化如根治性手术是指对于原发性的广泛切除+周围淋巴结转移区的整块切除影像等诊断技术的提高综合治疗（术前、中、后/放、化疗）,13,手术治疗发展的新方向：,微创伤手术： 微创手术是借助胸腔镜、纵隔镜、腹腔镜、纤维内窥镜等器械的帮助，采用小切口手术的方式即可完成胸、腹腔等大手术,14,如肺癌、食管癌、纵隔肿瘤实行传统的开胸术是在全麻下至少施行3-8小时的手术，手术切口长达30-45厘米，甚至还需要切除1-2肋骨，费时费力，创面大极度痛苦,15,微创手术只需在胸部切开3-4个长度约1.5厘米的小切口，通过器械帮助可完成手术损伤小、疼痛轻、并发症少、术后恢复快、费用低、安全可靠是一种理想的手术方式,16,远程手术：,通过远程手术遥控指导机器人医生进行手术治疗,17,放射治疗：,从1895年伦琴发现X线和1898年居里夫妇分离出镭以后，开始了放射治疗新纪元至今只有100多年历史70%以上肿瘤患者需放疗,18,200千伏级的X线治疗机诞生（1920年）,19,X 线 机 原 理,20,持征辐射韧致辐射,200千伏X射线:皮肤反应大，穿透力低(10cm处肿瘤仅达25%剂量),21,钴-60远距离治疗机（1951年）,22,放射性同位素（Radioactive Isotope）:,是属于化学元素周期表中同一位置的同一元素但原子质量（A）不等，而原子序数(Z)相等的元素Co-60E=1.17Mev和1.33Mev(平均1.25mev)Hlt=5.24年主要治疗深部肿瘤（10cm深的肿瘤多50%剂量）,23,电子加速器（1953年）,目前临床使用的加速器： 电子感应加速器：电子束治疗为主 （可高达45mev） 电子直线加速器：x线从4mv-400mv(多用6-15mv)，10cm深肿瘤可达75%剂量。电子束一般在20mev以下（治偏心部肿瘤）电子回旋加速器：是集电子感应加速器和电子直线加速器优点为一体的新型加速器,24,电子直线加速器：,25,模拟定位机：,按普通x线诊断机结构原理和钴-60和加速器机头运动等原理，设计的一种专为肿瘤定位的机器。,26,特点：,准确定出肿瘤靶区避开重要器官选出最佳照射角度,27,铱-192后装机：腔内照射,人工放射性同位素射线能量（E）:0.296-0.612mev(平均0.5mev)HLT=74.5天,28,放射治疗杀死肿瘤的作用机制：,电离辐射直接破坏生物大分子DNA断裂、解聚、粘度下降；蛋白质的正常功能障碍，代谢失调；酶丧失活性；膜系分子结构破坏。电离辐射间接破坏生物大分子致H2O变成众 * + - - 多活性产物（H2O、H2O、H、OH ）间接破坏生物大分子。总之：电离使肿瘤组织瓦解吸收纤维化（生理性修复过程）,29,不同肿瘤对放射线的敏感程度：,放射线对组织细胞作用的特点是：对生长越旺盛和幼稚的组织细胞的影响作用越大。肿瘤像胚胎的幼稚细胞，其敏感性正常组织,对放射线高度敏感的肿瘤：淋巴类组织、骨髓组织、生殖上皮、卵泡上皮、胚胎性肿瘤（髓母细胞瘤、视网膜母细胞瘤）DT30-40GY/3-4W对放射线中度敏感的肿瘤：鳞状上皮细胞癌DT60-70GY/6-7W,31,对放射线低度敏感的肿瘤：腺癌和分化差的软组织肉瘤DT70-80GY/7-8W对放射线不敏感的肿瘤：恶性黑色素瘤、分化好的软组织肉瘤,32,放射治疗的优缺点：,优点：不开刀一定程度上可保留器官功能适应面广痛苦小,33,放射治疗的优缺点：,缺点：周围正常组织和器官受到不同程度的损伤因不同组织的耐受量的限制，肿瘤靶区有时难以达到致死剂量复发对放射线抗拒的肿瘤放疗无能为力,34,21世纪放射治疗的发展方向：,立体定向放射治疗（The Stereotactic Radiotherapy,SRT)：立体定位、立体摆位和多野非共面三维集束进行RT目的：提高治疗增益比(TGF）：提高肿瘤靶区剂量、减少周围正常组织和器官的损伤,35,措施:,采用三维适形放射治疗(3 Dimensional Conforma Radiation Therapy,3DCRT)高剂量区分布的形状在三维方向上与病灶的形状相一致。,36,必要条件：,1、照射野形状必须与病变（靶区）的投影形状一致冠状面 横切面 矢状面,37,必要条件：,2、靶区内与表面的剂量应处处相等要求射野内诸点的输出剂量需进行调整满足上述二个条件的3DCRT又称为调强适形放射治疗（Intensity Modulation Radiation Therapy IMRT),38,实施调强治疗的四种方式：,1、固定野物理方式调强：固定式楔形板、动态式楔形板、三维补偿器2、断层（CT）式螺旋调强或治疗床步进式调强,39,实施调强治疗的四种方式：,3、固定野或旋转野照射过程中多叶准直器（Multi-leaf Collimator,MLC)叶片运动式调强4、束流调强：在MM50 Cyclotron上控制偏转磁铁电流进而控制电子束击靶方向产生方向不同，强度各异的X线或电子束3DCRT,40,3DCRT的设备要求：,螺旋CT（三维）：应配有立体定位框架MRI（与CT图像的融合技术）TPS（勾划靶区、重建和优化治疗方案）CT模拟（CT Simulation)：扫描孔径（FOV）大、平面床治疗机（电子直线或回旋加速器）：配备MLC和其运动的计算机系统,41,42,43,头环,面膜,面膜头环定位,44,45,-刀：,201个Co-60源，每个Co-60源活度为30CI（中国澳沃为24个Co-60源，每个源活度为250CI）实现多野集束单次大剂量照射（30GY)类似手术作用由于受准直器头盔尺寸的限制，等中心处最大射野为18mm，仅适于小病灶（尤其是良性者）照射,46,X-刀：,利用直线加速器（6-15MV)X线非共面多弧度等中心旋转实现多野三维集束照射由于等中心处最大射野为40-50mm，对稍大的良性病灶适应面宽（尤其对恶性瘤进行分次照射更佳），且经济、灵活，为SRT的主要装置（美国： X-刀:-刀=10:1),47,SRT适应症、禁忌症适应症：脑血管疾病（用SRS）3cm以下局限性肿瘤（原发和复发灶、孤立的转移灶）禁忌症：较大肿瘤，尤其疑有肿瘤浸润或转移者,48,高线性能量传递（高LET）射线的临床应用：,LET（Linear Energy Transfer）：次级粒子在径迹单位长度上的能量转换（Kev/m）,49,放射线,传统射线(低LET),重粒子束(高LET),X射线射线电子束,非荷电粒子中子,荷电粒子,负介子束,轻离子束,质子束氦离子,重离子束,碳离子束氖离子束硅离子束氩离子束,50,射线、X射线均属于低LET（10Kev/m）入射线射入人体后产生的电离效应小，对以下四种肿瘤细胞的治疗效果低：1、肿瘤细胞基因上存在低放射敏感性因素：如骨肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤等。乏氧细胞：低LET射线对氧的依赖性大（需在氧合状态下RT），但肿块中的40-60%的细胞为乏氧细胞。非增殖期细胞（Go期）：占整个肿块的20-50%。增殖期的S期细胞：属低敏感性细胞。,51,重粒子束的物理学特点：LET100Kev/m,质量大：电离密度大，电离效应强。Co-60、射线LET为0.2Kev/m重离子束LET为40-250Kev/m，生物效应大。可治疗包括低敏感性肿瘤在内的一切肿瘤,52,Bragg峰的形成：,光子线治疗：浅层部位受量高一定的损伤，深在肿瘤：剂量呈指数下降需多野照射重粒子束：对射区正常组织损伤较轻，旁向散射少，与射程终端形成Bragg峰（电离吸收峰），峰区后面剂量急剧下降。,53,剂量(%) 高LET射线100 低LET射线25 深度 0 4 12 高、低LET射线在组织中剂量分布对比,54,重粒子束的生物学特点：,细胞的生存曲线：受照射细胞直接进入致死状态（无亚致死性损伤-SLD），细胞生存曲线无肩区。,生存指数,10.10.01,高LET,低LET,Dose,55,相对生物效应(Relative Biological Effectivenss,RBE):是比较衡量某种射线生物效应大小的指标即用标准射线剂量和使用另一种射线能产生相同生物效应之比。,REB=,标准射线剂量 低LET射线REB1.0使用射线剂量 高LET射线REB2.0,如:快中子REB3.0(用Co-60需60Gy，而快中子只用20Gy即可产生同样治疗效果,56,氧增强比（Oxygen Enhancement Ratio，OER）：,低LET射线其生物效应依赖于氧的存在（OER大）；高LET射线对细胞含氧状态依赖性小。OER：无氧细胞和有氧细胞产生同样生物效应所需剂量之比。,OER=-,D无氧细胞 低LET的OER2.5-3D有氧细胞 高LET的OER1.0-1.8,57,对细胞周期的依赖性小:,低LET射线:M期敏感 G2期和G1后期较敏感.高LET射线:增殖周期各期细胞(G1、S、G2、M各期）和非增殖细胞（Go）均有杀伤作用。,58,高LET射线将给RT领域带来希望，亦将成为非创伤外科的重要武器,59,化疗的历史：,仅有60多年的历史。但我国在公元前（如“周礼天官”、“内经”等书记）已用强酸、强碱、重金属等治疗局部肿瘤的记载化疗是从20世纪40年代开始70年代发展迅速80年代已有50多种药物用于临床当今已有近100种抗癌药物,60,化学药物治疗：,化疗在攻克肿瘤中的作用： 3仅为1cm 的肿瘤，其癌细胞总数已达 910 (10亿个癌细胞),61,化学药物治疗：,某些恶性肿瘤早期即可发生转移手术放疗：局部治疗化疗：全身性治疗（对非实体性肿瘤疗效好，但对实体瘤仅为姑息性治疗）。,62,化疗药物的细胞动力学分类：,细胞周期特异性药物(CCSA):仅对细胞周期中某期（尤其s期、M期）有作用。细胞周期非特异性药物(CCNSA):对细胞周期中各期（主要是G1期及M期）均有作用对增殖细胞均有杀伤作用。细胞周期图见下页,63,终 细 胞,G0,死亡,G2,S,G1,M,增 殖,非 增 殖,细胞周期,64,化疗药物从来源分类：,烷化剂抗代谢药抗菌药植物药激素杂类,65,烷化剂：,最常用的的抗肿瘤药物他们均具有活泼的烷化基因与核酸、蛋白质的亲核基因进行烷基化作用DNA键断裂和影响RNA和蛋白质的合成抑制细胞分裂细胞死亡（为CCNSA）。,66,常用的烷化基药物有：,氮芥（HN2）、环磷酰胺（CTX）、消瘤芥（AT-1258）、N-甲酰溶肉瘤素（N-甲）、卡氮芥（BCNU）、环己亚硝脲（CCNU）、甲环亚硝脲（Me- CCNU）由于该剂在体内的半衰期较短，应采用大剂量短疗程间歇用药，以提高杀伤力，减轻对骨髓的积累毒性,67,抗代谢药：,能干扰细胞正常代谢物的生成和作用，抑制细胞增殖，导致细胞死亡。主要抑制细胞的DNA合成常作用于S期（为CCSA）,68,常用的抗代谢药有：,氟脲嘧啶类（FU）、阿糖胞苷（Ara-C）、甲氨喋呤（MTX）、嘌呤类（巯鸟嘌呤、硫嘌呤）,69,抗菌素：,是从微生物发酵液中提取的一种具有抗肿瘤作用的药物，同时兼具抗菌作用该药大部分作用于DNA形成复合物，抑制细胞分裂，故大多为CCNSA对增殖细胞及非增殖细胞均有杀伤作用。,70,常用的抗菌素有：,放线菌素D(DACT)、丝裂霉素（MMC）博莱霉素(BLM)、阿霉素(ADM)柔红霉素(DRN)、光辉霉素(MTH),71,植物药：,是从植物或中草药中提取的具有抗肿瘤作用的药物，其有效成分多为生物碱，能抑制细胞的有丝分裂（M期）肿瘤细胞死亡（为CCSA）。,72,常用的植物药有：,长春新碱（VCR）、长春碱（VLB）、喜树碱（CPT）、秋水仙酰胺(COLM)、三尖杉酯碱、长春酰胺（VDS）、鬼臼毒素（VP-16、VM-26）、诺维苯（NVB）、泰素（紫杉醇）、泰索帝（紫杉特尔，docetaxel）,73,激素：,某些肿瘤的生长和发展与激素