新药创制-制药技术

新药创制,天津大学化工学院制药工程系,赵广荣2014-03-18,新药创制-课程结构,创药的基本过程,制药新技术,新药发现,新药管制与产权保护,新药创制,GLP-实验室工作质量管理规范GCP-临床工作质量管理规范 GMP-药品生产质量管理规范,GCP,GLP,GMP,注册,发现,临床前,临床,毒理,生产,剂型开发 过程开发,工业制药技术开发,化学 生物 中药,制药技术：从发现-药物上市,安全事故发生50年代 Stalinon 有机锡中毒,法国人曾用有机锡制剂Stalinon （二烷基锡化合物为主，杂有乙基三碘化锡、三乙基碘化锡、四乙基锡） ，治疗皮肤感染、骨髓炎、炭疽、痤疮等症，发生大批中毒事件。每丸15mg药,服药后217人中毒，其中100人死亡。持续头痛、眩晕、呕吐、腹痛、心动过缓、畏光、视乳头水肿，甚至失明。严重者嗜睡、谵妄、失语、抽搐、麻痹、昏迷主要病变为脑水肿。,“反应停” (沙利度胺，thalidomide) 事件,致畸剂 镇静剂,1979年，德国Bonn大学研究人员,20世纪5060年代，德国Chemie Grlinen Thal公司,沙利度胺事件,1956年德国上市，妊娠止吐临床效果显著，畅销欧亚拉17个国家到60年度，发现许多新生儿上肢、下肢特别短小，甚至没有臀和腿部，手脚直接与身体连接，即海豚婴儿。德国8000名，日本1000名，全球1万人以上。,中药掺西药,梅花K事件：2001年8月，广西半宙集团第三制药厂，黄柏胶囊中毒，胃痛，呕吐，乏力。通淋解毒，治疗多种妇科炎症。掺假过期盐酸四环素，加大药效。假药-糖脂宁胶囊：添加格列本脲化学药,关木通事件,马兜铃酸肾病1993年比利时，食用含广防己的减肥丸，1万妇女严重肾病，110人肾衰竭。1999年，英国报道类似事件。美国、英国、比利时等采取严重措施，对中草药抵制。广防己、关木通含有马兜铃酸，被国际称为马兜磷酸肾病。,龙胆泻肝丸，北京同仁堂等200多家企业，含有关木通。2003年2月新华社记者报道龙丹泻肝丸是清火良药还是致病根源？10万人受害2003年4月SFDA印发关于取消关木通药用标准的通知，2005年版药典不收载关木通，广防己，青木番,鱼腥草注射液,20世纪60年代研制，70年代使用。抗菌药物，被称为中药抗生素。2003年以后， 生产企业激增，近200家。不良反应出现数百例，甚至死亡。2006年6月，SFDA决定停止使用和审批7个注射剂。,刺五加注射液,2008年10月，黑龙江完达山制药厂，6名不良反应，3人死亡。暂停使用。昆明仓库被雨浸泡，药品受到细菌污染。销售人员调换标签，继续销售。,1997年12月，吉林敖东，进口英捷尔法勒（聚丙烯酰胺水凝胶），植入人体的软组织填充材料，用于注射隆胸、丰额、隆颊、隆臀等美容整形术。1999年5月，吉林富华的奥美定，进入临床，2000年12月，取得注册证不良反应：炎症，感染，硬结，团块，变形，移位，残留等，数万人2006年4月，SFDA撤销吉林富华的注册证，停止生产、销售和使用,2006年4月，齐齐哈尔第二制药有限公司，亮菌甲素注射液，肝炎患者肾衰竭用工业原料二甘醇30%顶替辅料丙二醇（溶剂），235nm多一个吸收峰质量检验不严，13人死亡,欣弗,2006年7年，安徽华源，克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良反应：胸闷，心悸，呕吐，肝受伤原因：降低灭菌温度、缩短时间，灭菌工艺不合规定，无菌检查和热源不合规定。,肝素钠事件,肝素钠 （Heparin Sodium ）：粘多糖硫酸酯抗凝血药，近年证明还有降血脂作用由猪或牛的肠粘膜中提取。美国百特公司生产“肝素钠”在美引起药品不良事件，美方称其部分原料来源于中国常州凯普生物化学有限公司。,制药技术的发展,新药创制,药物的起源化学制药技术生物制药技术,药物起源,远古时代, 火的发现 古埃及 木乃伊-防腐剂的应用 古代希腊 饮食疗法 海葱 藜芦 大麦的应用罗马 盖伦的贡献, 阿片酊, 植物制剂 （Galenicals）,中世纪（15-17世纪）地理发现、经济、政治、文化的发展 促进医药的发展、药物复方出现亚洲药物传入欧洲 南亚东亚（印度、中国）的鸦片、樟脑、松香传入欧洲欧洲文艺复兴时期，产生了第一部欧洲药典16世纪德国植物学家Cordus编著四卷植物史,传说中的医药始祖是神农氏和伏羲氏，神农亲自品尝植物和水泉，以寻求安全的饮食，并在这个过程中认识了某些药物。采集食物中毒, 发现具有泻下催吐或止泻植物 -本草, “神农尝百草，始有医药” （史记纲鉴）和“医食同源”。中医理论高水平研究总结：黄帝内经诞生 药学专著神农本草经 明朝,李时珍,本草纲目,制药的里程碑事件,1793年 发表两种树皮的分析报告与研究金鸡纳和鸦片1780s 分离 植物酸1803 发现生物碱1817年 获得吗啡1820年 分离出奎宁,抗疟疾1826年奎宁生产：15万公斤金鸡纳树皮生产出2600公斤硫酸奎宁-医药工业的开始,17世纪草药发现达到顶峰 美洲大陆发现金鸡纳、可可等的药用18世纪 医药工业的兴起,许多抗感染、心血管、精神病、肿瘤药物问世1928年Fleming在长满金葡菌的培养皿中分离出青霉菌株，大量产生Penicillin, 被证明具有抗菌作用1940年代的吩噻嗪 合成抗组胺药物, 发现延长睡眠 1950年合成安定药氯丙嗪1960s进入半合成抗生素阶段1980s进入基因工程制药阶段安全事故发生50年代 Stalinon 有机锡中毒60年代Thalidomide 致畸,20世纪是世界医药发展高潮,药物类型与生产技术的关系,原料药物: 纯度高;制剂药物:混合,成型,全合成制药 磺胺嘧啶、阿司匹林 半合成制药 多烯紫杉醇、头孢类抗生素 手性制药 阿托伐他汀、阿奇霉素,化学制药技术,以化工/天然原料为起始,连续的化学合成反应（多步）为主，随后分离纯化, 生产化学药物,抗菌药物加替沙星合成工艺,头孢氨苄的工艺流程7-ADCA与苯甘氨酰氯缩合,早期：只有4种药物：洋地黄用于治疗各种心血管疾病，奎宁用于治疗疟疾，吐根属植物提取物用于治疗痢疾，水银用于治疗梅毒，缺乏安全性和有效性。 19世纪晚期：随着生物学和有机化学的发展，人工合成某些药物，阿司匹林，诞生了化学制药公司。20世纪30年代，制药工业发展，化学合成磺胺类药物。大规模工业化天然提取生产胰岛素。20世纪40年代，大规模微生物发酵生产青霉素，建立了很多现代领头制药企业。以企业发展为例说明。,化学制药技术,Bayer & Co.Eli Lilly & Co.Bristol-Myers Squibb CompanyPfizer,化学制药技术的发展,1825, Friedrich Bayer(b1825-)跟随一个染料特许经销商做学徒，在欧洲各地做生意，经营染料。遇到了志同道合的Johann Friedrich Weskott，两个人联手。进口了一种早期的苯胺染料，想要弄明白如何能自己生产。 1863-8-1：建立 Friedrich Bayer(b1825-)染料销售和Johann Friedrich Weskott染料师,生产和销售染料用煤焦油制备，用于纺织业,Bayer Group,1881：300人1897: Dr. Felix Hoffmann, 化学家，实现了水杨酸的乙酰化反应，得到纯、稳定的乙酰水杨酸，即阿司匹林Aspirin，风湿疼痛. 1915: Aspirin 第一个加工成为片剂，无需处方，仍然是治疗疼痛的金标准药物.,Bayer Group,Rubber synthesis and modern polymer chemistry 1937 Otto Bayer (19021982)invented polyurethanes聚亚胺脂.,Bayer Group,Fritz Mietzsch (1896-1958) and Joseph Klarer (1898-1953), Gerhard Domagk (18951964, Nobel Prize in 1939) 发现了 磺胺类药物sulfonamides感染治疗的突破1967：建立制药研究中心，进入健康事业,chemical industrys products under Allied control,rebuild Bayers foreign business activities abroad. United States and Latin America , Germany and Europe. In 1957 Bayer joined with Deutsche BP to found Erdlchemie GmbH, entering the petrochemical sector.1967：建立制药研究中心，进入健康事业,R & D inventions,In 1964, Europes two largest photographic companies merged to form Agfa-Gevaert AG. In 1967 Bayers site in Antwerp, Belgium, launched operations.发展聚亚胺酯化学,植物保护产品，纤维聚丙烯腈Dralon,热塑料Makrolon, 新染料. 心血管药物, 抗皮肤真菌药物，广谱抗生素By 1963 100年之后，雇员 80,000，销售额DM 4.7 billion.,1966 第1次经济衰退，石油危机(1973/74),顶点(1980s). 数月内，基于石油的化学原料大幅度涨价 扩展国外业务西欧和美国：1974 收购Cutter Laboratories Inc.，1978收购Miles Laboratories Inc.，奠定了在美国的药物市场地位环境保护：In 1971 建立了欧洲最大的废水处理厂Bayer and Erdlchemie GmbH；In 1980 引入生物方法处理废水,Pharmaceutical and crop protection researches,心血管药物Adalat (1975拜新同;硝苯地平控释片 ), 抗生素Ciprobay/Cipro (1981环丙沙星,西普乐静脉注射剂 ) , 抗真菌植物农药 Bayleton (1976).药物，植物保护，塑料，包装原材料1987, 78%销售额在外国, 45%外国雇员.1986, 收购Hermann C. Starck GmbH, 特种金属和陶瓷业务1988， 销售额 DM 40 billion, 雇员165,000，东京证券交易市场上市的第一家德国企业.,1990 the Bayer Group收购加拿大 Polysar Rubber Corporation，成为全球橡胶工业最大供应商 1994生产阿司匹林1994收购美国Sterling Winthrop 1995 美国的 Miles Inc. 改名为Bayer Corporation.在日本、欧洲、北美建立3个制药中心,Bayer Group 2000-,2000，收购美国的Lyondell Chemical Company, 成为世界最大的聚亚氨酯原料生产商2001，收购Aventis CropScience，成为植保领域的老大2001，Bayer CropScience AG 创立.2003，WHO把乙酰水杨酸列为必需药物2005，收购Roche consumer health business, 成为全球第3大OCT药物供应商；FDA批准肾癌药物sorafenib (Nexavar)2006，接管Schering AG, 改名为 Bayer Schering Pharma AG.2007，卖掉诊断事业部，for 4.2 billion.2008，上海建设最大的MDI 二苯基甲烷二异氰酸酯生产厂,Bayer 卫生事业 AG；Bayer 农业科学 AG Bayer 材料科学 AG；产品：5,000.畅销药物：Aspirin； Ciprobay/Cipro, Adalat,现在的组织,Asia-Pacific：In 2010，销售EUR 7,481 million ，占 21.3% ，雇员24,600,欧洲：EUR 13,751 million，占39.2%，雇员54,300 (德国36,200),北美：EUR 8,228 million,占23.5%，雇员16,400，,其他：EUR 5,628 million占16.0%，雇员16,100，,阿司匹林,发现第一个非甾体抗炎药，抑制cyclooxygenase前列腺素合成 镇痛 抗炎 解热 抗风湿 抑制血小板聚集。【适应症】(1)镇痛、解热;(2)抗炎、抗风湿(3)关节炎;(4)心脏病和中风目前全球年销量40,000 tonnes，100，000million 片Bayer的 trademark为Aspirin;通用名 acetylsalicylic acid (ASA).,化学合成药物-阿司匹林的研发,拜耳1933年出版第一份有关生产阿司匹林报告。我国于1958年开始生产。已应用百年，至今它仍是世界上应用最广泛的解热，镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。从3500年前“柳树皮可以止痛”发展而来的药物阿司匹林与青霉素、安定并称医药史上三大经典药物，几乎每一次人类出现新的重大疾病，阿司匹林的新作用就会被发现，并被迅速大规模推广。阿司匹林畅销：售价低廉以及拜耳公司的有力推动，不断被发现阿司匹林的新用处。,水杨酸的研发过程,古希腊医生Hippocrates(460 B.C and 377 B.C)记录了柳树皮提取物治疗头痛,疼痛和发热。斯通牧师，选择利用柳树来退烧，理由就是在沼泽地。 19世纪，有机化学建立，化学家从植物药物中纯化有效成分。1826意大利Brugnatelli和Fontana分离到水杨苷,但不纯 1828 Johann Buchner, professor of pharmacy at the University of Munich, 分离到纯水杨苷1829法国Henri Leroux改进提取方法,从15kg树皮中获得30g1838意大利Raffaele Piria把水杨苷水解为糖和水杨醛芳香化合物 ，把后者通过水解和氧化转化为 水杨酸，无色晶体1859德国化学家发明合成水杨酸廉价方法，此后广泛使用,19世纪，煤焦油及其衍生物苯酚用于外部消毒剂。19世纪70年代，医生们意识到煤焦油和苯酚有腐蚀性，不能做伤口的敷料。由于毒性太大，对内脏的腐蚀性，不能内服。水杨酸成为一种受欢迎的替代品。它能够消毒，与苯酚相比，它的腐蚀性还是比较温和的。1853年，德国的化学家霍尔曼科尔柏开发了从煤焦油中直接提取水杨酸，而不是用柳树提取水杨酸1885年德国化学家卡尔罗维格发现绣线菊草来生产水杨酸,替代柳树植物来源。从1874年开始，用煤焦油工业化生产水杨酸，非常便宜。,乙酰水杨酸的研发,在19世纪80年代后期，染料业开始衰落，招收了大量高学历的人才却没有开发出新产品。研发染料的副产品“对硝基苯”却被拜耳人员转化成为乙酰氧乙苯胺，非那西汀（复方阿司匹林成分之一）。这种解热镇痛新药上市之后，恰逢第二年流行性感冒在北半球蔓延，英意法俄美患者服用非那西汀，企业又旺兴。因此，拜耳决定将解热镇痛药作为自己医药部门研发重点，转而研究化学制药。中强酸，会使口腔感到灼痛。口服水杨酸会导致刺激胃痛，出现小的穿孔。当时也误以为这是由于其酸性引起的。,乙酰水杨酸的研发,1853年法国Charles Frederic Gerhardt 中和水杨酸，用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，没有确认结构，但没能引起人 们的重视和理想的市场而放弃1897年28岁德国化学家Felit Hoffmann在父亲和企业的要求下，查找文献，通过酯化反应把水杨酸变成乙酰水杨酸，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好官方说法,1897年由化学部领导Heinrich Dreser同意并进行临床试验1899年上市，取名为阿司匹林, Aspirin and Heroin ，一举成名。1899年3月6日，阿司匹林的发明专利申请被通过，商品专利号为36433。 Aspirin于1900-2专利保护，很多国家注册专利权。阿司匹林开始在位于德国伍珀塔尔的埃尔伯福特工厂生产。最初以250g的瓶装粉末销售，粉末每1g装入纸袋，发给患者。 1915, 以500mg片剂销售，而且不再需要医生开处方。1907年拜耳产品在美国的总销量中阿司匹林占21，到1909年达到31。德国第一次世界大战失败后， 1919强迫Bayer放弃专利.,1917年美国政府强制征收了拜耳在美国的资产。生产治疗头皮屑和阳痿类药物的公司Sterling花了530万美元购买了拜耳在美国和加拿大的资产。拜耳在德国也失去了独立性，成为了IG Farben的一部分。直到第二次世界大战后，拜耳才又成为一个独立的公司。1986年，拜耳重获美国阿司匹林控制权的举动取得了重要进展。它向Sterling购买了在美国的部分商标权。Sterling可以继续利用拜耳的名称和商标在北美销售阿司匹林，但是拜耳购买了一些相关塑料、有机和非有机化学品的商标权。1994年，拜耳又购买了Sterling的非处方业务和拜耳十字形标志的使用权，终于能够重新在美国销售自己产品。,剂型上的创新专利也有效。1971年，拜耳阿司匹林+维生素C的泡腾片问世；1993年，拜耳阿司匹林肠溶片上市。肠溶片在阿司匹林外面加了一层包衣，这种药片在胃部不溶解，直到肠道才发生作用，这样就几乎完全解决了胃部不适的副作用问题。1999年3月6日是阿司匹林正式诞生100周年的日子，也是德国Bayer公司为类作出的贡献2003年拜耳阿司匹林粒状产品（无需饮水）面世。2008年，拜耳推出两种非处方药，分别为阿司匹林+ 植物甾醇和阿司匹林+钙。并未FDA批准。,阿司匹林商品名来源,当时医药公司对药物的命名多直接沿用化学名，而拜耳公司将乙酰水杨酸命名为阿司匹林。绣线菊是Spirea ulmaria，在Spirea前面放了一个a，将字母的位置略微调整，得到了该药品的新的商标名称- (Aspirin) 。Aspirin, A“ from acetyl chloride, the ”spir“ from植物绣线菊spiraea ulmaria （绣线菊提取物有助于消除阿司匹林的副作用）， the in was a then familiar name ending for medicines. in则是拜耳公司特有的在一种药名上加的后缀，代表该公司为这个药物的唯一生产商。,机理发现,1971, 英国药理学家John Robert Vane, the Royal College of Surgeons in London, 研究表明，阿司匹林抑制prostaglandins前列腺素和thromboxanes血栓烷类 1982年， 获得 Nobel Prize in Physiology or Medicine,阿司匹林对心脏的作用,1940年代，美国加州耳鼻喉科医生Lawrence Craven注意到一个现象，扁桃体发炎的病人使用相对大剂量阿司匹林，会导致流血过多。这让他联想起，阿司匹林也许能够增加血液供应，而增加血流供应是保护心脏的一个途径。从1948年，利用阿司匹林治疗病人，减少心脏病发病率。到1950年代中期，他发表了几篇论文，声称8000多个病人无一遭受心脏病突发事件，阿司匹林还能帮助他们预防中风。他的数据非常粗略，他论文的期刊也不够有名，没引起太大关注。阿司匹林对心脏的作用，他的认识和当时整个世界都相反。,服用水杨酸用于解热镇痛时，很多人会呼吸急促、心跳加速最早拜耳的实验室里合成阿司匹林时，因为当时医学总监拿不准其对心脏的作用，在实验室里停留了很久。拜耳的科学家仔细地考察了历史上服用水杨酸的剂量，发现当使用较小剂量的阿司匹林时，其对心脏副作用会较小。拜耳又委托几个德国医生悄悄作了临床试验，在证明对心脏足够安全之后，才敢正式开发这个药物。到1950年代，拜耳对阿司匹林对心脏作用仍然高度警惕。1950年代登载在美国医学会杂志的阿司匹林广告，上面有一系列文字特意保证阿司匹林不会影响心脏。,1977年发表于美国Stroke的研究首次证明阿司匹林可以预防脑卒中之后，越来越多的证实阿司匹林预防心脑血管事件作用的研究发表于世界权威医学杂志。NIH于1983年开始组织,22071名美国健康男性医师参与的大规模的临床研究，评价小剂量阿司匹林是否可以预防健康人首次心肌梗死的发生。原本耗时8年的研究，在第5年提前结束:阿司匹林实在太有效了。中期研究结果便足够证明，阿司匹林能使心肌梗死风险降低44%，首次致死性心肌梗死发生率下降66%，糖尿病人群首次心肌梗死发生率下降61%。医师有权利服用小剂量阿司匹林预防冠心病。1988年，该研究的结果发表在美国新闻周刊上，引起了巨大轰动。类似的，女性健康研究纳入了近4万名美国女性医务工作者，历时十年；护士健康研究纳入了12万名美国女护士，历时达24年。由医务工作者亲自参加的研究,推动了心脑血管疾病预防的发展，也标志着阿司匹林通过了研发阶段最严格的考验。,阿司匹林预防心血管疾病的学术证明不断出现。,阿司匹林预防癌症,Eric Metcalf 在阿司匹林的妙用中声称：每天一片阿司匹林，让你远离医生。2007年，发表在柳叶刀的研究显示，5年间每天使用300毫克或高剂量的阿司匹林可使治疗后10至15年的结肠癌发生率降低74%。被拜耳视为阿司匹林继解热镇痛、心脏病预防之后的第三个飞跃。应用阿司匹林预防心脏病已经和儿童时期免疫、戒烟预防措施一起，成为2007年“美国预防服务工作组”（U.S. Preventive Service Task Force）推荐的首要医学预防措施。2009年5月10日，美国对2002年发布的阿司匹林使用指南作出修订，提出两个新观点：性别与药效相关对于男性，阿司匹林预防心脏病更有效，对女性预防卒中（中风）更有效；小剂量阿司匹林同样有效，并且更加安全。,阿司匹林解酒？,2011-1月18日英国新科学家报道,美国托马斯杰弗逊大学迈克尔奥辛斯基教授,测试了小剂量纯酒精对偏头痛实验鼠的影响. 研究发现，“饮酒”4小时后，实验鼠头痛发作。摄入咖啡因和镇痛抗炎药阿司匹林，偏头痛情况明显改善。咖啡中的咖啡因和阿司匹林中的抗炎成分有助于抵消酒精作用。咖啡加上阿司匹林可有效缓解恼人的宿醉头痛症状。防止宿醉的最佳方法，饮酒后4小时，当体内醋酸盐水平达到峰值时，喝一杯咖啡并服用阿司匹林。,医学推销,20世纪早期，全球约有1000个公司仿制阿司匹林。拜耳公司想将专利方面的损失从商标上找回来。在美国生产的阿司匹林片剂，每个药片上印上拜耳的十字标记，再把药片装入包装盒。1916，美国各地报纸上出现了阿司匹林的广告，一盒阿司匹林的照片上方写着一行大字：“拜耳。阿司匹林片”。下面写道：“每一盒每一片真阿司匹林上的拜耳十字保护你不受一切伪造品和代替品的蒙混。”拜耳努力使消费者将“拜耳”与“阿司匹林”联系起来，让他们一有头痛脑热第一反应就是自己需要拜耳的阿司匹林。只要是医生能够认可一种药物，便能够畅销。拜耳选择向学术界和医学界而非大众营销。,科学与商业,阿司匹林的发展中一直都有商业与科学两种推动力。商业与科学究竟谁该领先半步？,1854,药剂师Henry Lawrence 雇用16岁Eli Lilly药店学徒. 木制柜台，研钵，研棒，玻璃瓶，陶瓷罐. 民族药物：药剂师把医师的处方配伍，草，根，矿物，油，及其他原料组成1876-5-10：Colonel Eli Lilly 38岁, 内战退役，针对药物污染和质量低下，开业药房创立，15 W. Pearl St., Indianapolis.1886,雇全职化学家，控制药物质量Colonel Lilly儿子Josiah K. Lilly Sr.和两个孙子Eli Lilly and Josiah K. Lilly Jr先后掌管公司，建立企业文化研发销售等.,Eli Lilly & Co.,礼来公司,第一个药物：草药制剂，混合提取物： 熊爪，黑荚蓬，雪球荚迷皮，绣线菊，Life Root, 美黄芩，Sea Wrack, 孪果藤，卫茅，山道年,1921,与加拿大医师Frederick Banting and Charles Best of the University of Toronto合作，从动物胰腺分离纯化制备了提取物注射, 治疗糖尿病.1922, 等电沉淀制备胰岛素，技术突破1923, 完成整个生产工艺，注射剂Iletin注册1940s, 建立了大规模生产penicillin技术,进入感染治疗领域 1950s, 引入 vancomycin,目前最有效抗感染药物，广谱erythromycin,Eli Lilly & Co,1960s，研发了口服和注射抗生素cephalosporins，此后20年在大规模生产取得突破，Keflex cephalexin头孢氨苄 and KefzolCefazolin头孢唑啉 ；抗癌药物长春碱vinblastine和长春新碱vincristine 1970s，口服抗生素CeclorCefaclor头孢克洛 心血管药物Dobutrex(Dobutamine HCl多巴酚丁胺 ),Eli Lilly & Co,1980s，引进重组DNA技术生产的Humulin (human insulin recombinant) (1982), 生长素Humatrope(somatropin recombinant) 。抑郁药物Prozac(Fluoxetine )氟西汀 。1990s, 抗癌药物 Gemzar(gemcitabine)吉西他滨 ; 血栓药物ReoPro(abiciximab)阿昔单抗 ; 抗精神分裂症药物Zyprexa (olanzapine)奥氮平 ; 速效胰岛素Humalog(lispro recombinant insulin) ; 骨质疏松药物Evista (raloxifene)雷洛昔芬 1999, 口服糖尿病药物Actos(pioglitazone)吡格列酮 .,Eli Lilly & Co,吡格列酮,雷洛昔芬,2001，急性败血症Xigris(drotrecogin alfa activated) 20002, 骨质疏松Forteo (teriparatide)特立帕肽(重组人甲状旁腺激素 ) , 2004，多动症Strattera; 忧郁症Symbyax(olanzapine/fluoxetine) . 抗癌药物Alimta (pemetrexed)培美曲塞，与cisplatin联用；抑郁和外周神经痛Cymbalta(duloxetine)度洛西汀 .2005, II型糖尿病药物Byetta(exenatide)肠促胰岛素的类似物，艾塞那肽,Eli Lilly & Co,2006, GemzarGemcitabine，新适应症，卵巢癌 .2007, Cymbalta，新适应症，抗抑郁2008,勃起功能障碍Cialis (tadalafil)他达拉非 .2009,溶栓药物Effient(prasugrel)普拉格雷（混旋体） ，2009，高血压Adcirca(tadalafil) 2010，高血脂Livalo(pitavastatin) 2011，激素药物Axiron (testosterone)睾酮,Eli Lilly & Co,Employees (3/31/11): UAS:17000; Worldwide total : 38,165Financials 2010 (millions USD) :Net sales: $23,076.0; Net income: $5,069.5; Earnings per share: $4.58; Dividends paid per share: $1.96R 10 to 15 yearsThe Scientist Magazine Top 30 Best Places to Work in Industry Fortune Magazine Global Top Companies for Leaders,Eli Lilly & Co,1849： 从父亲借2500USD，德裔美国人Charles Pfizer and Charles Erhart开办Charles Pfizer and Company，精细化学品业务, 第一个产品santonin抗寄生虫1862：酒石酸和酒石膏，用于化学和食品工业,Pfizer,1880：生产柠檬酸1919：霉菌发酵大规模生产柠檬酸1928： Alexander Fleming 发现了青霉素1936：Richard Pasternack建立了合成 Vc工艺，成为最大供应.1941: 生产青霉素用于战争，对感染有良好疗效青霉素很不稳定，产量极低1944：深层罐发酵生产青霉素。建成投产，成为世界上青霉素最大生产商。1949： 收集土样135,000，进行2千万次实验，大量的土样筛选，发现抗生素.1950：发现土壤抗细菌化合物，第一个自行研发的药物Terramycin (oxytetracycline),Pfizer,1928： Alexander Fleming 发现了青霉素1936：Richard Pasternack建立了合成 Vc工艺，成为最大供应.1941: 生产青霉素用于战争，对感染有良好疗效青霉素很不稳定，产量极低1944：深层罐发酵生产青霉素。建成投产，成为世界上青霉素最大生产商。1949： 收集土样135,000，进行2千万次实验，大量的土样筛选，发现抗生素.1950：发现土壤抗细菌化合物，第一个自行研发的药物Terramycin (oxytetracycline),Pfizer,Aricept(donepezil hydrochloride tablets)Bextra(valdecoxib)；Celebrex(celecoxib)Lipitor(atorvastatin calcium) tablets；Relpax(eletriptan HBr); Viagra(sildenafil citrate) tabletsViracept(nelfinavir mesylate); Zoloft (sertraline HCl)；Xalatan(latanoprost ophthalmic solution); Zyrtec(cetirizine HCl); Over-the-CounterBenadryl; Listerine Mouthwash；Listerine PocketPaks；Neosporin；Purell；Rogaine；Rolaids；Sudafed；Visine；Zantac,Medicine & Product Highlights,Pfizer took over WarnerLambert.,WarnerLambert / ParkeDavis / Agouron1856 William R. Warner建立药店 WarnerLambert，发明片剂的包衣技术. 1866 Hervey Parke and George Davis 建立ParkeDavis. 1976WarnerLambert 接管了ParkeDavis2000 Pfizer took over WarnerLambert.,Pfizer 兼并Pharmacia,1888, Gideon Daniel Searle 建立了Searle1985, Monsanto Company收购 Searle1886, Dr. William E. Upjohn1875 University of Michigan 毕业 在Kalamazoo建立The Upjohn Company。1995, Pharmacia兼并成立Pharmacia & Upjohn. 2000, 由Pharmacia & Upjohn 与 Monsanto Company and its G.D. Searle unit成立Pharmacia. 2002, Pfizer 兼并Pharmacia.,Pfizer 买Wyeth,1991, SUGEN, laboratories of Joseph Schlessinger at New York University Medical School and Axel Ullrich at the Max Planck Institute of Biochemistry. 信号途径靶点与抗癌药物，ATP激酶抑制剂. 1999, Pharmacia收购SUGEN，对两个先导化合物进行了临床试验, SU5416, SU6668，但失败。2003, Pfizer购买后，实验室关闭2006, FDA批准SU11248，索坦 Sutent (舒尼替尼, sunitinib) 2009, Pfizer 买Wyeth,（1）传统微生物发酵制药: 20世纪40年代，青霉素、维生素C （2）动物细胞培养技术制药: 20世纪70年代，EPO、t-PA （3）植物细胞培养技术制药: 20世纪70年代，紫草宁、紫杉醇 （4）基因工程技术制药: 20世纪80年代，重组干扰素、胰岛素（5）抗体工程制药： 20世纪90年代，各种单克隆抗体（6）合成生物技术制药：21世纪，青蒿酸，紫杉二烯，埃博霉素,工艺类别,生物制药技术,21世纪初的合成生物学制药,（1）传统微生物发酵制药,表面培养法生产青霉素。1940S，大规模发酵生产青霉素：研发了搅拌、供氧和通气发酵沉没法生产，菌株选育、提取技术和设备的研究取得突破性进展，微生物工业时代。链霉素、金霉素、红霉素等抗生素出现，抗生素成为制药业的独立门类。氨基酸、维生素、甾体激素的发酵生产。,（2）动物细胞与动物培养技术制药,1838-1839：植物学家Schleiden和动物学家Schwann创立了细胞学说，19世纪三大发现之一。1907：Harrison在无菌条件下离体成功地培养蛙胚神经组织，是现代动物细胞培养的开端。1923：Carrel发明了卡士瓶培养法1951：Earle等开发了培养基，动物细胞培养技术开始形成。培养基+细胞含有外源基因，编码药物，控制条件,应用,病毒疫苗：乙肝疫苗、脊椎灰质炎疫苗等细胞因子：干扰素、白介素、红细胞生成素等 生长因子：成纤维细胞生长因子、表皮生长因子等酶类：tPA、VIII因子等激素类:促黄体生成素、促滤胞素等肿瘤特异抗原: 癌胚抗原等单克隆抗体诊断试剂,转基因动物系统First US approval for a transgenic animal drug,Nature Biotechnology 27, 302 - 304 (2009) 2009年2月, FDA 批准GTC Biotherapeutics的ATryn, 抗凝血酶蛋白, 从转基因山羊奶中制备(for US use),离体细胞处于高度脱分化状态，而不断分裂繁殖，植物细胞可形成愈伤组织，悬浮培养大规模细胞培养技术：日本已开发20000升搅拌斧式反应器生产烟草细胞。药物：长春碱、紫杉醇、莨菪碱、小檗碱等。农药：除虫菊脂、鱼藤酮等。食品类：紫草宁、花青素和香精等。,（3）植物细胞与植物培养技术制药,转基因植物制药plant-based pharming,2011.2 FDA,批准第一个转基因胡萝卜细胞培养生产taliglucerase alfa, Protalix (Israel)Pfizer 用 US$115 million 获得商业化许可权 治疗Gauchers disease:同类药物market-leading imiglucerase by Gerezyme produced in CHO cellsvelaglucerase alfa by Shires in a human cell line,（4）抗体工程技术制药,多克隆抗体（polyclonal antibody）：用病原微生物免疫动物，制备的抗血清。由于含有多种抗原物质，制得的抗体是多种抗体的混合物。1890：Behring和北里柴三郎等发现白喉抗毒素，建立血清治疗法，开始了第一代抗体药物。缺点：发生非特异性交叉反应而导致假阳性结果；产量低，难以满足临床需要。,多克隆抗体,1975：Kohler和Milstein把鼠B淋巴细胞和骨髓瘤细胞进行融合，得到了杂交细胞，即杂交瘤细胞。通过离体培养就能产生单一抗体，即单克隆抗体，是第二代抗体。优点：与多克隆抗体相比，单克隆抗体具有高度特异性、均一性，而且来源稳定，可大量生产，成了抗体制备和生产主要方法。,单克隆抗体,抗体工程,动物源性单克隆抗体的缺点：存在抗原性，容易产生过敏反应，在体内易失效。人源单克隆抗体才是最终目标。抗体工程：在基因水平对抗体结构进行改造的学科即，通过原核微生物或昆虫细胞表达抗体的功能部分，制备嵌合抗体，并对抗体改形、变小，完全人源化抗体，这就是所谓的第三代抗体。 1981年美国第一种单克隆抗体诊断试剂盒被批准进行商品化生产，至今品种已达数百种。2002年，FDA批准临床治疗性抗体药物10余种。,（5）基因工程技术制药,体外对生物的遗传物质基因进行剪切、拼接、重新组合，与适宜的载体连接，构成完整的基因表达系统导入宿主生物细胞内，与原有遗传物质整合或以质粒单独在细胞中繁殖编码产生人类所需的物质或创造新的物种，或对疾病进行基因治疗。,重组人干扰素表达载体的构建,重组人干扰素的生产工艺,1858, 美国海军医师Edward Robinson Squibb (1819-1900)在 Mexican War中药品质量差, 在纽约建立自己的制药实验室,被授权生产纯药物. 1860, 为内战联军提供药物.发明了Squibb panniera compact wooden medicine chest药箱 about $10050多种药 , 乙醚和氯仿麻醉,奎宁和 whiskey疟疾,草药痢疾等1895 Squibb退休,由他孙子Charles and Edward掌管,E.R. Squibb & Sons.1905, 把公司卖给Lowell M. Palmer and Theodore Weicker, 成为合资公司,Squibb,建立The Squibb Institute for Medical Research NJ 研发抗生素1940,从英国得到penicillium notatum 菌种,研发了深层发酵生产青霉素的工艺. 1943, 建立世界最大青霉素生产厂,生产 penicillin in 15,000-gallon tanksNJ.1946, 成立Squibb International,扩展到南美和欧洲,在墨西哥、意大利、阿根廷建厂1955， 收购Lasker Award发现了抗结核药物 Nydrazid (isoniazid),Squibb,1961，E.R. Squibb & Sons 上市了世界第一个电子牙刷electronic toothbrush.1990 150多种自动牙刷起源于该公司1967，进入肿瘤领域，研发了卵巢癌和白血病药物hydroxyurea1971，在PrincetonNJ建立全球总部，扩大了研究所的设施. 1975，Miguel A. Ondetti (on left) and David W. Cushman 创新了CAPOTEN (captopril)，第一个新靶点血管紧张素转换酶抑制剂，治疗高血压. 1978，卖掉牙科部，保留湿润剂. 建立ConvaTec，研发皮肤 adhesive skin barriers.,Squibb,1887-12-13：1对年轻人在其家乡创业, William McLaren Bristol和朋友John Ripley Myers 投资 $5,000, 收购破产制药公司Clinton Pharmaceutical Company，对制药一无所知1898, 流行产品a poor mans spa, a laxative mineral salt. 到1903,Christened Sal Hepatica是畅销产品. 1898,改名为Bristol, Myers Company 1899, Bristol-Myers Company. 第一个牙膏产品Ipana toothpaste两个产品使公司国际化,Bristol-Myers,1924, Bristol-Myers毛利$1 m,销售26个国家1929在 New York Stock Exchange上市战后经济萧条,放弃药业.集中 Sal Hepatica and Ipana, 防腐剂和止咳糖浆.1938,做广告Vitalis hair tonic护发素,Bristol-Myers,1943, 购买Cheplin Laboratories生产acidophilus milk,改造建立新的青霉素车间. Cheplin 成为联军World War II的青霉素供应商1945, Cheplin改名为Bristol Laboratories.1945 to 1960s, Bristol-Myers 和Squibb成为抗生素领域的重要伙伴,扩大厂房,生产链霉素,四环素等. 1957，Frederic N. Schwartz (on left) 成为主席和CEO，非Bristol家族掌门,Bristol-Myers,1959，Schwartz 和他的继任者Gavin K