从GOLD论噻托溴胺治疗地位hong

论噻托溴铵治疗COPD的 地位与作用,从2013GOLD,大坪医院呼吸内科洪 新,COPD评估的目的是确定疾病的严重度以指导治疗，包括评估疾病对患者健康状况的影响及未来事件（如急性加重）的风险。 评估要点包括： 患者当前症状 气流受限程度 急性加重风险 合并症,Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPDCOPD的评估的目的和要点, 2013 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,2013GOLD对COPD的评估,症状评估评估气流受限程度评估急性加重风险合并症,症状评估,Use the COPD Assessment Test(CAT) or mMRC Breathlessness scaleorClinical COPD Questionnaire (CCQ), 2013 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,评估气流受限程度,采用肺功能检查对疾病严重度分级，以80%、50%和30%的预计值将严重度分为4个等级, 2013 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,评估急性加重风险,采用急性加重史和肺功能检查。 过去一年内发生2次或2次以上急性加重或FEV1 2,1,0,mMRC, 0-1CAT 2CAT 10 orCCQ 1,风险（气流受限的GOLD分级）,(C)症状少，高风险,(A)症状少，低风险,(B)症状多，低风险,(D)症状多，高风险,综合评估（GOLD 2013年更新）,Garca-Aymerich J et al. Thorax 2011;66:585-90,慢阻肺急性加重住院：并发死亡率,1次急性加重住院 = 2次急性加重,存活%,慢阻肺住院,是,否,至死亡的时间（年）,2013GOLD对COPD的治疗,COPD的治疗目标 -2013 GOLD,减轻症状,降低风险,稳定期治疗药物分类,支气管舒张剂是控制症状的核心用药,不推荐长期单一口服或吸入糖皮质激素推荐用于FEV150%预计值，以及频繁急性加重且长效支气管舒张剂不能很好控制症状（A级证据）,2013 GOLD,1,2,3,4,2013 GOLD 关于噻托溴铵的描述,COPD稳定期药物治疗,推荐首选,备选,LAMA+LABA或LAMA+PDE4抑制剂或LABA+PDE4抑制剂,茶碱SABA+（或）SAMA羧甲司坦,2013 GOLD,COPD的发病机制,Barnes PJ (1999; 2000),COPD发病机制包括气道炎症和迷走神经通路,迷走神经通路,肺泡巨噬细胞,中性粒细胞,肺泡壁受损（肺气肿）,气道粘液过度分泌（慢性支气管炎）,细胞因子(IL-8),CD8+ 淋巴细胞,蛋白酶,刺激迷走神经,乙酰胆碱释放,平滑肌收缩气道痉挛,气道炎症通路,气道上皮,胆碱能神经张力增高是COPD发病机制中的主要因素之一,Barnes PJ.Chest 2000:117;10s-14s,Peter J. Barnes，Chest，2000,噻托溴铵的药理作用机制,噻托溴铵长效抗胆碱药药理机制,Tina Koumis，New Drug，2005Peter J. Barnes，chest，2000,M3介导Ach，使支气管收缩，粘液分泌增多,节前纤维,副交感神经节,节后纤维,乙酰胆碱,直接扩张支气管气道平滑肌,烟碱受体 (+)M1-受体 (+),M2-受体 ()M3-受体 (+),M1起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩,M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张,噻托溴铵选择性阻断M1、M3受体,毒蕈碱型胆碱受体亚型选择性,异丙托溴铵 0.11 0.035 0.26噻托溴铵 14.60 3.600 34.70,中国仓鼠卵细胞上人毒蕈碱受体,解离半衰期 (小时) M1 M2 M3,Disse B et al. Life Sci (1999),噻托溴铵显著减少小气道闭合率,人体肺精密切片显微录像+图像分析 细支气管2mm内径,Graham Sturton et al,对照,75,100,8,7,6,5,4,3,-log 卡巴胆碱(M),% 收缩,0,25,50,对照,卡巴胆碱,+噻托溴铵 (0.3nM),+噻托溴铵(0.3nM),噻托溴铵支气管扩张反应的CT形态测量学,基线,COPD患者,吸气的高分辨率CT图像,使用噻托溴铵后,使用支气管扩张剂后,使用支气管扩张剂前,Hasegawa M et al. thorax 2009,噻托溴铵治疗COPD的疗效？,25,持续改善肺功能，提高运动耐量,缓解呼吸困难， 改善生活质量,降低急性加重风险，减少全身激素及抗生素使用,降低全因死亡率，降低心血管事件风险，延长患者存活期,噻托溴铵30min显著改善FEV1, 噻托溴铵 (n=356) 1天 8天 - - -364天 异丙托溴铵 (n=179),P0.05,W. Vincken，Eur Respir J， 2002,首次给药30min后，显著改善FEV1,治疗1年，FEV1谷值显著改善，未出现耐受现象,用药后时间（分钟）,3 0,持续改善肺功能，提高运动耐量,治疗1年噻托溴铵持续改善FEV1谷值,P0.001 at all time points,基线水平,噻托溴铵（n=356),异丙托溴铵（n=179）,W. Vincken，Eur Respir J， 2002,治疗4年噻托溴铵持续改善肺功能,UPLIFT研究n=5993，4年，37个国家，490个中心,P0.001,Donald P. Tashkin，N Engl J Med ，2008,首日用药后噻托溴铵即提高运动耐受时间,Maltais et al. Chest， 2005,用 药 后 2小时15分,P=0.002,P0.001,P0.001,评价方法：6分钟步行距离,安慰剂（n=18） 噻托溴铵(n=18),1天后 21天后,耐受时间（S）,150100500-50,P=0.017,噻托溴铵改善71%患者运动耐量,Eur Respir J 2012ODonnell , ERJ, 2004,评价方法：6分钟步行距离,噻托溴铵治疗COPD 缓解呼吸困难 改善生活质量,31,SGRQ改善大于4分百分比,SGRQ总分,异丙托溴铵,噻托溴铵,P0.001,P0.05,治疗天数,治疗天数,治疗1年异丙托溴铵较噻托溴铵显著改善SGRQ总评分,n=553，双盲双模拟RCT,W Vincken， Eur Respir J ，2002,SGRQ改善值,肺气肿表型,非肺气肿表型,对于不同表型COPD噻托溴铵改善症状优于沙美特罗,Fujimoto K， Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2011,评估方法：SGRQ问卷,改善症状达到临床满意噻托溴铵优于沙美特罗,113,57,169,1,基线,平均得分,用药时间/ 天,James F. Donohue, CHEST, 2002,P0.01,P0.05,P0.05,平均总得分,临床满意,P0.01,P0.01,评估方法：SGRQ问卷,对于不同加重频率患者噻托溴铵显著改善SGRQ总分,Anzueto A，Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2009,2项安慰剂对照RCT，观察期1年，n=921,P0.001,噻托溴铵治疗COPD 降低急性加重风险 减少全身激素及抗生素使用,持续使用噻托溴铵显著降低急性加重风险,Marc Decramer, Lancet, 2009.,延缓首次急性加重中位时间5.6个月 减少20%急性加重次数,延缓首次急性加重中位时间3.4个月 减少12%急性加重次数,噻托溴铵较沙美特罗降低17%急性加重风险POET-COPD 研究,Claus Vogelmeier, N Engl J Med .2011.,P0.001,沙美特罗,噻托溴铵,P0.001,急性加重,急性加重住院,噻托溴铵延迟首次急性加重时间达187天POET-COPD 研究,42天,Claus Vogelmeier, N Engl J Med .2011.,急性加重发生及治疗干预噻托溴铵少于LABA+ICS INSPIRE-COPD 研究,Jadwiga A. Wedzicha，Am J Tespir Crit Care Med.2008,噻托溴铵减少急性加重后全身激素和抗生素使用,Claus Vogelmeier, M.D, . N Engl J Med .2011Jadwiga A. Wedzicha，Am J Tespir Crit Care Med.2008,全身激素合用抗生素,全身使用激素,使用抗生素,P0.001,噻托溴铵,沙美特罗氟替卡松,P=0.028,P=0.004,发生急性加重后，噻托溴铵减少全身激素和抗生素使用率,噻托溴铵治疗COPD 降低全因死亡率降低心血管事件风险延长患者存活期,噻托溴铵降低全因病死率、心血管事件风险,汇总分析30个试验4周，RCTn=19545,汇总分析19个试验RCTn=7819,Celli B , Chest, 2010Kesten S, Chest, 2006,噻托溴铵较LABA降低20%死亡率,Andrea S. Gershon，COPD，2008,存活率,天数, 噻托溴铵 LABA,20032006年n=7218,长期用药噻托溴铵死亡率低于LABA+ICS,死 亡 率,治疗时间,噻托溴铵,沙美特罗氟替卡松,UPLIFTn=5993，4年,TORCHn=6112,3年,3年,Miravitlles M，International Journal of COPD ，2009,噻托溴铵与其他LABA 联合治疗COPD,联合使用不同作用机制的支气管舒张剂，具有协同作用，提高疗效，降低不良反应。,协同作用,提高疗效,2013 GOLD 关于噻托溴铵联合用药的描述,减少ICS用量,噻托溴铵、福莫特罗以及联合治疗对FEV1的影响,Van Noord JA et al. ERJ 2005;26:214-22,噻托溴铵+福莫特罗 VS. 氟替卡松+沙美特罗：对FEV1的作用,Rabe KF et al. Chest 2008;134:255-62,天晴速乐治疗中国COPD患者的疗效,P0.01,P0.05,殷凯生，中华结核和呼吸杂志，2010,噻托溴铵治疗COPD的安全性,慢阻肺治疗的潜在不良反应：吸入糖皮质激素,白内障鼻炎咽喉痛挫伤对骨密度的不良影响/骨折,眼压增加口腔念珠菌病上呼吸道感染 肺炎,吸入糖皮质激素